Analogi glukagono­podobnego peptydu-1 (inaczej inkretynomimetyki) to leki, które są peptydami, stosowane przede wszystkim parenteralnie, naśladujące działanie endogennych inkretyn.

Rola inkretyn w patogenezie cukrzycy

Inkretyny to hormony wytwarzane w komórkach jelit, które w odpowiedzi na obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym, nasilają wydzielanie insuliny przez komórki beta w trzustce. Do inkretyn należą:

• glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide, dawniej znany jako: gastric inhibitory peptide),
• glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1 – glukagon-like peptide 1).

W patogenezie cukrzycy typu 2, narastającej insulinooporności towarzyszy dysfunkcja komórek beta wysp trzustkowych. U chorych na cukrzycę typu 2 wydzielanie GIP pozostaje w granicach normy, podczas gdy sekrecja GLP-1 jest istotnie zmniejszona. Jednocześnie zachowany jest insulinotropowy efekt GLP-1, natomiast efekt GIP ulega znacznemu upośledzeniu.

Glukozozależny peptyd insulinotropowy

Glukozozależny peptyd insulinotropowy odgrywa istotną rolę w poposiłkowym zwiększaniu wydzielania insuliny przez komórki β trzustki. Hormon ten hamuje apoptozę komórek β trzustki i promuje ich proliferację, a także stymuluje wydzielanie glukagonu. GIP bierze również udział w procesie przebudowy kości. Powoduje proliferację osteoblastów, a także hamuje resorpcję kości przez osteoklasty. Receptory GIP występują przede wszystkim w trzustce, ale są obecne również w ośrodkowym układzie nerwowym, co umożliwia GIP wpływ na regulację apetytu i sytości. W cukrzycy typu 2 uwal­nia­nie GIP jest ogra­ni­czo­ne tyl­ko nieznacz­nie.

Glukagonopodobny peptyd-1

Glukagonopodobny peptyd-1, działa poprzez następujące mechanizmy:

• stymulacja uwalniania insuliny z komórek beta trzustki zależnie od glukozy,
• hamowanie wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki,
• zwalnianie opróżniania żołądka, a tym samym hamowanie apetytu,
• zmniejszanie poposiłkowej glikemii,
• działanie protekcyjne na komórki beta trzustki.

GLP-1 pobudza zależne od glukozy wydzielanie insuliny, obniża stężenie glukozy we krwi, zmniejsza apetyt oraz pobudza przemianę materii. W cukrzycy typu 2 uwal­nia­nie GLP-1 jest znacznie ogra­ni­czo­ne.

Mechanizm działania

Inkretynomimetyki podawane są w postaci roztworów do wstrzykiwań (wyjątek to semaglutyd, który może być podawany też w postaci doustnej – lek Rybelsus). Mechanizm ich działania polega na naśladowaniu działania glukagono­podobnego peptydu-1, co prowadzi do:

• zwiększenia wydzielania insuliny, co wpływa na obniżenie glikemii,
• hamowania wydzielania glukagonu, co wpływa na zahamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy,
• spowolnienia opróżniania żołądka, co wpływa na spowolnienie wchłaniania glukozy z pożywienia.

Zauważ, że leki z tej grupy pomagają pacjentowi zmniejszyć masę ciała, gdyż aktywacja receptorów dla inkretynomimetyków oraz spowolnienie opróżniania żołądka powoduje wzmocnienie sygnałów sytości i osłabienie sygnałów głodu.

Inkretynomimetyki nie powodują generalnie nie zwiększają ryzyka hipoglikemii, gdyż inkretyny nie są wydzielane gdy stężenie glukozy we krwi jest w normie.

Podział inkretynomimetyków

Analogi GLP-1 można podzielić ze względu na czas działania leków na:

• krótko działające:
  • eskenatyd (Byetta – podawany 2 razy na dobę, Bydueron – postać leku o przedłużonym uwalnianiu – podawany 1 raz w tygodniu),
  • liksysenatyd (Lyxumia – stosowany 1 raz na dobę),
• średnio długo działające:
  • liraglutyd (Victoza, Saxenda – stosowany 1 raz na dobę),
• długo działające:
  • dulaglutyd (Trulicity – stosowany 1 raz na tydzień),
  • semaglutyd (Ozempic – stosowany 1 raz na tydzień, Rybelsus – podawany doustnie 1 raz na dobę),
  • albiglutyd (Eperzan – niedostępny w Polsce).

Zwróć uwagę, że w 2022 roku FDA zatwierdziła do stosowania tirzepatyd (Mounjaro) pierwszy lek będący agonistą jednocześnie receptorów GLP-1 i GIP. Lek ten jest uważany za potencjalnie najbardziej skuteczny preparat w leczeniu otyłości.

Działania niepożądane

Główne działania niepożądane wywołane stosowaniem inkretynomimetyków to zaburzenia przewodu pokarmowego – nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha i refluks żołądkowo-przełykowy oraz zmniejszenie apetytu.