Leki alkilujące

Leki alkilujące to zróżnicowana pod względem struktury chemicznej szeroka grupa leków cytotoksycznych. Wszystkie leki alkilujące działają niezależnie od fazy cyklu. Ich działanie cytotoksyczne jest najsilniejsze w fazie S.
Spis treści

Podział leków alkilujących

Pod względem budowy chemicznej leki alkilujące można podzielić na:

  • pochodne iperytu azotowego
  • pochodne nitrozomocznika
  • estry kwasu sulfonowego
  • triazeny
  • nieorganiczne kompleksy platyny

Głównym mechanizmem cytotoksycznego działania leków alkilujących i bezpośrednią przyczyną śmierci komórki jest uszkodzenie biologicznej aktywności DNA, w wyniku alkilacji grup nukleofilowych zasad purynowych i pirymidynowych. Głównym miejscem działania tej grupy leków jest silnie nukleofilowy atom N(7) guaniny, jakkolwiek atomy N(1) i N(3) adeniny, N(3) cytozyny oraz grupy aminowe i sulfhydrylowe białek również mogą brać udział w tym oddziaływaniu.

Leki alkilujące działają nieswoiście dla fazy cyklu komórkowego.

Kompleksy platyny nie tworzą jonów karboniowych zdolnych do alkilacji, jednak są zaliczane do leków alkilujących, gdyż po uwodnieniu tworzą wiązania kowalencyjne z grupami nukleofilowymi zasad purynowych i pirymidynowych.

Działania niepożądane leków alkilujących

Leki alkilujące wywołują szereg działań niepożądanych, do których należą:

  • pancytopenia
  • małopłytkowość
  • spadek odporności
  • nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego
  • wypadanie włosów
  • zaburzenia spermatogenezy i zaburzenia miesiączkowania
  • nudności i wymioty
  • możliwość powstania oporności krzyżowej

Pochodne iperytu azotowego

Do pochodnych iperytu azotowego zaliczamy:

  • chlorambucyl
  • cyklofosfamid
  • ifosfamid

Pochodne iperytu azotowego wykazują działanie alkilujące po przekształceniu do jonu etyloaminowego.

Główne wskazania do stosowania pochodnych iperytu azotowego obejmują: chłoniaki złośliwe (chłoniak Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, szpiczak mnogi).

Chlorambucyl

Chlorambucyl to podstawowy lek w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej i chłoniaków.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid jest prolekiem. Właściwości alkilujące uzyskuje po przekształceniu do aktywnych metabolitów pod wypływem cytochromu P450. Stosowany do leczenia białaczki, guzów litych oraz w mniejszych dawkach jako lek immunosupresyjny.

Ifosfamid

Ifosfamid jest prolekiem. Właściwości alkilujące uzyskuje po przekształceniu do aktywnych metabolitów pod wypływem cytochromu P450.
Wskazania do stosowania ifosfamidu to:

  • rak jądra
  • rak jajnika
  • rak szyjki macicy
  • rak piersi
  • chłoniaki złośliwe

Pochodne nitrozomocznika

Do pochodnych nitrozomocznika zaliczamy:

  • streptozocynę (naturalna)
  • karmustynę
  • lomustynę
  • fotemustynę 
  • semustynę
  • bendamustynę

Pochodne nitrozomocznika wykazują działanie alkilujące po przekształceniu do jonu choloroetylodiazoniowego. Poza typowym działaniem alkilującym hamują również pewne etapy syntezy kwasów nukleinowych, dzięki czemu wykazują niewielką oporność krzyżową z innymi lekami alkilującymi. Pochodne nitrozomocznika blokują również enzymy odpowiedzialne za naprawę DNA, co hamuje rozwój oporności komórek nowotworowych.

Syntetyczne pochodne nitrozomocznika charakteryzują się dużą lipofilnością i przenikaniem przez barierę krew–mózg. 

Fotemustyna wyróżnia się dodatkowo zwiększonym wychwytem przez neurony i komórki gleju, w czym uczestniczą mechanizmy transportu aktywnego.

Syntetyczne pochodne nitrozomocznika, z wyjątkiem bendamustyny, są stosowane głównie w leczeniu pierwotnych (glejak wielopostaciowy, glejaki pnia mózgu, rdzeniak zarodkowy, gwiaździak, wyściółczak) i przerzutowych nowotworów mózgu.

Estry kwasu sulfonowego

Estrem kwasu sulfonowego jest busulfan. Lek alkiluje DNA przez uwalnianie rodników metylowych. Busulfan stosowany jest w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego. Działa on supresyjnie na wszystkie komórki układu krwiotwórczego, szczególnie na komórki macierzyste.

Triazeny

Do triazenów zaliczamy:

  • dakarbazynę
  • temozolomid

Właściwości alkilujące wykazuje aktywny metabolit triazenów – triazenoimidazolokarboksamid (MTIC).

Dararbazyna

Dakarbazyna jest stosowana dożylnie w leczeniu czerniaka, chłoniaka Hodgkina oraz mięsaków tkanek miękkich.

Temozolomid

Temozolomid jest lekiem wysoce lipofilnym, który łatwo przenika do OUN. Stosowany jest w leczeniu glejaków wielopostaciowych i gwiaździaków anaplastycznych oraz przerzutowych nowotworów mózgu.

Nieorganiczne kompleksy platyny

Do nieorganicznych kompleksów platyny stosowanych w leczeniu nowotworów zaliczamy:

  • cisplatynę
  • karboplatynę
  • oksaliplatynę

Podstawą mechanizmu działania kompleksów platyny jest inhibicja replikacji DNA poprzez tworzenie wiązań wewnątrzniciowych (wiązanie do atomów N(7) sąsiadujących guanin). Spośród wszystkich połączeń tworzonych przez cisplatynę w przybliżeniu 65% stanowi dwufunkcyjne 1,2-wewnątrzniciowe krzyżowe połączenie, w którym kompleks platyny (II) tworzy krzyżowe wiązanie pomiędzy dwoma sąsiednimi atomami N(7) guaniny i ten rodzaj wiązania jest głównie odpowiedzialny za aktywność związków platyny. Nukleofilowy azot N(7) guaniny jest zarazem miejscem o dużej dostępności, ponieważ miejsce to jest wyeksponowane na głównym rowku podwójnej helisy i nie bierze udziału w tworzeniu wiązania wodorowego pomiędzy komplementarnymi parami zasad azotowych. Tworzenie wiązań krzyżowych kompleksów platyny z DNA prowadzi do pęknięć nici oraz zahamowania replikacji i transkrypcji.

Cisplatyna znajduje bardzo szerokie zastosowanie w leczeniu wielu nowotworów złośliwych, w tym:

  • raka jajnika i raka jądra
  • nowotworów płuc, głowy i szyi
  • raka pęcherza moczowego
  • raka szyjki macicy i trzonu macicy

Cisplatyna wykazuje najwięcej działań niepożądanych spośród nieorganicznych pochodnych platyny. Należą do nich:

  • mielotoksyczność
  • nefrotoksyczność
  • neurotoksyczność (zaburzenie czucia)
  • nudności i wymioty

Swoistość dla fazy cyklu

Leki przeciwnowotworowe różnią się między sobą swoistością w obrębie różnych faz cyklu podziału komórki. Podział leków stosowanych w onkologii, ze względu na fazę cyklu komórkowego w jakiej działają, przedstawia poniższa grafika.

Podział leków cytotoksycznych ze względu na fazę cyklu komórkowego, w jakiej działają
Piśmiennictwo:
  1. Ciegła, U., Folwarczna, J., Janas, A., Janiec, R., Janiec, W., Kaczmarczyk – Sedlak, I., Londzin, P., Nowińska, B., Podwińska, E., Pytlik, E., Śliwiński, L., Ireneusz- Trzeciak, H., (2021). Kompendium Farmakologii. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.
  2. Jawień, J., Korbut, R., Olszanecki, R, Wołkow, P. (2017). Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.
  3. Bujak-Gliżycka, B., Gębska A., Jakubowski, A., Jawień, J., Korbut, R., Lorkowski, B., Marcinkiewicz, E., Olszanecki, R, Wołkow, P., Woroń, J. (2009). Farmakologia po prostu. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego.
  4. Rajtar-Cynke G., (2015). Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.

 

Data ostatniej aktualizacji: 6 miesięcy temu
Opracowanie: Dorota Szmit
Weryfikacja: mgr farm. Agata Bereś-Jabs
Spis treści
Powered By MemberPress WooCommerce Plus Integration

Zaloguj się

Nie masz konta? Wykup dostęp

Zgłoś problem/uwagę/błąd

Wypowiedz się na temat wpisu "Leki alkilujące"

Tylko zalogowani użytkownicy mogą zgłaszać uwagi.