Leki przeciw­grzybicze

Leki przeciwgrzybicze to szeroka grupa związków leczniczych, różniąca się budową chemiczną i mechanizmem działania. Skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego zależy od prawidłowego rozpoznania i wrażliwości grzyba na dany lek.
Spis treści

Leki przeciwgrzybicze wykorzystywane są w leczeniu chorób wywołanych przez:

  • grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida i Blastomyces dermatitidis: wywołują kandydozy, blastomykozy błon śluzowych, skóry, paznokci oraz infekcje ogólnoustrojowe
  • dermatofity: wywołują zakażenia skóry, włosów i paznokci
  • grzyby pleśniowe: wywołują pleśnice (białe plamki na języku i podniebieniu)

Podział leków przeciwgrzybiczych

Ze względu na mechanizm działania, leki przeciwgrzybicze dzielimy na:

  • inhibitory biosyntezy ergosterolu
    • azole
    • pochodne alliloaminy
    • pochodne fenylomorfoliny
  • leki zaburzające funkcjonowanie błony śluzowej grzyba
    • antybiotyki polienowe
    • pochodne pirydynonu
  • inhibitory syntezy ściany komórkowej grzyba
    • echinokandyny
  • inhibitory syntezy kwasów nukleinowych grzyba
    • analogi nukleozydów

Mechanizm działania leków przeciwgrzybiczych przedstawia poniższa grafika

Punkty uchwytu i mechanizmy działania poszczególnych grup leków przeciwgrzybiczych.

Polieny

Polieny to antybiotyki o budowie polienowego makrolidu, wytwarzane są przez Streptomyces nodusus. Mechanizm działania polienów polega na wiązaniu się z ergosterolem, w wyniku czego dochodzi do tworzenia się porów w błonie komórkowej grzyba i zmiany jej przepuszczalności.
Grupę antybiotyków polienowych tworzą:

  • amfoterycyna B (AmBisome)
  • nystatyna (Nystatyna VP, Nystatyna Teva)
  • natamycyna (Pimafucin, w: Pimafucort)

Amfoterycyna B

Amfoterycyna B jest stosowana tylko dożylnie (w leczeniu grzybic ustrojowych), ponieważ bardzo słabo wchłania się po podaniu doustnym. Amfoterycynę stosuje się w leczeniu ciężkich grzybic narządowych w lecznictwie zamkniętym w zakażeniu grzybami z rodzaju:

  • Aspergillus sp. (aspergiloza)
  • Candida sp. (kandydoza)
  • Blastomyces dermatitidis (blastomykoza)
  • Histoplasma capsulatum (histoplazmoza)
  • Cryptococcus neoformans (kryptokokoza)
  • Coccidioides immitis (kokcydioidomykoza)
  • Sporotrichum schenckii (sporotrychoza)
Działania niepożądane amfoterycyny B

Do najczęstszych działań niepożądanych stosowania amfoterycyny B zaliczamy:

  • nefrotoksyczność
  • bóle głowy, gorączka, dreszcze
  • nudności, wymioty
  • zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia)
  • zakrzepowe zapalenie żył
  • niedokrwistość

Natamycyna

Natamycyna to antybiotyk o budowie polienowego makrolidu stosowany miejscowo. Ma działanie grzybobójcze i pierwotniakobójcze. Działa na grzyby z rodzaju Candida, Trichomonas vaginalis, pleśnie. Stosowana jest w zakażeniach pochwy, jamy ustnej, przewodu pokarmowego, skóry i rzęsistkowicy pochwy.

Nystatyna

Nystatyna nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego ani przeciwpierwotniakowego. Stosowana jest w zakażeniach grzybami z rodzaju Candida do leczenia kandydozy jamy ustnej, przewodu pokarmowego, skóry, układu moczowo-płciowego i gałek ocznych.

Azole

Azole to syntetyczne leki o budowie imidazolowej lub triazolowej, hamujące 14-alfa-demetylazę lanosterolu, enzym niezbędny w syntezie ergosterolu. Azole mają szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego i przeciwdrożdżakowego. Działają na grzyby z rodzaju Candida, Blastomyces, dermatofity a także grzyby pleśniowe (Aspergillus) Podział azoli opiera się o drogę podania, dzielimy je na:

Azole stosowane systemowo (o budowie triazolowej):

  • flukonazol (Flumycin, FLucofast)
  • itrakonazol (Itrax, Orungal, Trioxal)
  • worykonazol (Voriconazol Polpharma)

Azole stosowane powierzchniowo (o budowie imidazolowej):

  • klotrimazol (Clotidal, Canesten, CLotrimazolum GSK)
  • ekonazol (Pevaryl, Gyno-Pevaryl)
  • tiokonazol (niedostępny w Polsce)
  • izokonazol (Travogen, w: Travocort)
  • chlormidazol (niedostępny w Polsce)
  • flutrimazol (niedostępny w Polsce)
  • terkonazol (niedostępny w Polsce)
  • ketokonazol (Nizoral)
  • mikonazol (Daktarin)
  • bifonazol (Canespor, Steper-pro)
  • fentikonazol (Gynoxin)
  • butokonazol (Gynazol)

Charakterystyka azoli

Azole stosowane systemowo przenikają barierę krew-mózg, dlatego mogą być stosowane w przypadku grzybic mózgu.

Pochodne azoli to inhibitory cytochromu CYP3A4 – mogą powodować interakcje z następującymi lekami:

  • induktory CYP3A4 np. rifampicyna, fenytoina – obniżenie skuteczności azoli
  • makrolidy, np. klarytromycyna – wzrost biodostępności itrakonazolu
  • statyny, np. lowastatyna, simwastatyna – wzrost stężenia statyn, ryzyko miopatii i rabdomiolizy
  • alkaloidy sporyszu – wzrost stężenia alkaloidów, zatrucie
  • inhibitory pompy protonowej – spadek biodostępności itrakonazolu i ketokonazolu

Wchłanianie pochodnych azolowych jest słabsze przy zmniejszonej kwasowości żołądka – należy zachować 2 h odstęp od leków zobojętniających.

Działania niepożądane flukonazolu

Do działań niepożądanych flukonazolu zaliczamy:

  • zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności i wymioty, biegunka)
  • wzrost aktywności enzymów wątrobowych
  • biegunka
  • wysypka
Działania niepożądane worykonazolu

Do działań niepożądanych worykonazolu zaliczamy:

  • wydłużenie odstępu QT
  • hepatotoksyczność
  • przejściowe wizualne lub słuchowe halucynacje
  • zaburzenia żołądkowo-jelitowe
  • gorączka
  • wysypka

Pochodne alliloaminy

Pochodne alliloaminy wykazują działanie grzybobójcze i są skuteczne przeciwko zakażeniom wywołanym przez dermatofity. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na hamowaniu enzymu epoksydazy skwalenowej, który bierze udział w syntezie ergosterolu. Głównym wskazaniem do stosowania tych leków są grzybice skóry i paznokci. Pochodne alliloamin mogą być podawane:

  • miejscowo w postaci kremów i aerozoli na skórę: naftyfina (Exoderil), terbinafina (Terbisil, Lamisillat)
  • systemowo w postaci tabletek doustnych: terbinafina (Myconafine, Erfin)

Echinokandyny

Mechanizm działania echinokandyn polega na niekompetycyjnym hamowaniu syntetazy β-1,3-D-glukanowej, co prowadzi do zmniejszenia zawartości glukanu, a przez to zmniejszenia wytrzymałość ściany komórkowej grzyba. Spektrum działania leków tej grupy obejmuje gatunki z rodzaju Candida, a także grzybice oporne na działanie innych leków wywołane przez Asperigillus, Histoplasma, Blastomyces. Większość z echinokandyn stosowana jest tylko w lecznictwie zamkniętym. Do grupy echinokandyn zaliczamy leki takie jak:

  • kaspofungina (Cancidas)
  • anidulafungina (Ecalta)
  • mykafungina

Działania niepożądane echinokandyn

Najważniejsze działania niepożądane echinokandyn to:

  • zapalenie żył w miejscu podania
  • gorączka
  • biegunka
  • zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia
  • leukopenia

Pochodne fenylomorfoliny

Mechanizm działania pochodnych fenylomorfolin polega na hamowaniu syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba. Przedstawicielem grupy fenylomorfolin jest amorolfina (Amorolak, Myconolak), stosowana w postaci lakieru w leczeniu grzybicy paznokci.

Pochodne pirydynonu

Mechanizm działania pochodnych pirydynonu polega na hamowaniu transportu leucyny do komórki i w efekcie uszkodzenie błony komórkowej grzyba. Wskazane są do leczenia miejscowego grzybic skóry i paznokci. Pochodne pirydynonu to:

  • cyklopiroksolamina: w postaci żelu, zawiesiny na skórę (Pirolam)
  • cyklopiroks (Pirolam, Ciclolack)

Analogi nukleozydów

Przedstawicielem tej grupy leków przeciwgrzybiczych jest flucytozyna. W komórkach grzyba przekształca się w 5-fluorouracyl i jest wbudowywana do kwasów nukleinowych. Prowadzi to do zahamowania syntezy RNA i DNA a tym samym blokady rozwoju grzyba. Flucytozyna jest stosowana tylko w połączeniu z amfoterycyną B w lecznictwie zamkniętym (Ancotil).

Gryzeofulwina

Mechanizm działania gryzeofulwiny polega na zaburzeniu funkcjonowania wrzeciona podziałowego w wyniku wiązania się z mikrotubulami. Gryzeofulwina jest stosowana w zakażeniach dermatofitami paznokci, skóry i włosów. Jest podawana doustnie, gdyż nie przenika przez skórę. Obecnie gryzeofulwina nie jest dostępna w Polsce.

Gryzeofulwina jest induktorem cytochromu CYP3A4 i może prowadzić do przyspieszenia metabolizmu:

  • warfaryny – należy odpowiednio skorygować dawkę leku przeciwzakrzepowego
  • doustnych środków antykoncepcyjnych – zmniejszenie skuteczności antykoncepcji

Działania niepożądane gryzeofulwiny

Do działań niepożądanych gryzeofulwiny zaliczamy:

  • bóle głowy
  • spadek koncentracji
  • biegunka
  • wysypka
  • fototoksyczność

Leki przeciwgrzybicze wykorzystywane są w leczeniu chorób wywołanych przez:

  • grzyby drożdżopodobne z rodzaju Candida i Blastomyces dermatitidis: wywołują kandydozy, blastomykozy błon śluzowych, skóry, paznokci oraz infekcje ogólnoustrojowe
  • dermatofity: wywołują zakażenia skóry, włosów i paznokci
  • grzyby pleśniowe: wywołują pleśnice (białe plamki na języku i podniebieniu)

Podział leków przeciwgrzybiczych

Ze względu na mechanizm działania, leki przeciwgrzybicze dzielimy na:

  • inhibitory biosyntezy ergosterolu
    • azole
    • pochodne alliloaminy
    • pochodne fenylomorfoliny
  • leki zaburzające funkcjonowanie błony śluzowej grzyba
    • antybiotyki polienowe
    • pochodne pirydynonu
  • inhibitory syntezy ściany komórkowej grzyba
    • echinokandyny
  • inhibitory syntezy kwasów nukleinowych grzyba
    • analogi nukleozydów

Mechanizm działania leków przeciwgrzybiczych przedstawia poniższa grafika

Punkty uchwytu i mechanizmy działania poszczególnych grup leków przeciwgrzybiczych.

Polieny

Polieny to antybiotyki o budowie polienowego makrolidu, wytwarzane są przez Streptomyces nodusus. Mechanizm działania polienów polega na wiązaniu się z ergosterolem, w wyniku czego dochodzi do tworzenia się porów w błonie komórkowej grzyba i zmiany jej przepuszczalności.
Grupę antybiotyków polienowych tworzą:

  • amfoterycyna B (AmBisome)
  • nystatyna (Nystatyna VP, Nystatyna Teva)
  • natamycyna (Pimafucin, w: Pimafucort)

Amfoterycyna B

Amfoterycyna B jest stosowana tylko dożylnie (w leczeniu grzybic ustrojowych), ponieważ bardzo słabo wchłania się po podaniu doustnym. Amfoterycynę stosuje się w leczeniu ciężkich grzybic narządowych w lecznictwie zamkniętym w zakażeniu grzybami z rodzaju:

  • Aspergillus sp. (aspergiloza)
  • Candida sp. (kandydoza)
  • Blastomyces dermatitidis (blastomykoza)
  • Histoplasma capsulatum (histoplazmoza)
  • Cryptococcus neoformans (kryptokokoza)
  • Coccidioides immitis (kokcydioidomykoza)
  • Sporotrichum schenckii (sporotrychoza)
Działania niepożądane amfoterycyny B

Do najczęstszych działań niepożądanych stosowania amfoterycyny B zaliczamy:

  • nefrotoksyczność
  • bóle głowy, gorączka, dreszcze
  • nudności, wymioty
  • zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia)
  • zakrzepowe zapalenie żył
  • niedokrwistość

Natamycyna

Natamycyna to antybiotyk o budowie polienowego makrolidu stosowany miejscowo. Ma działanie grzybobójcze i pierwotniakobójcze. Działa na grzyby z rodzaju Candida, Trichomonas vaginalis, pleśnie. Stosowana jest w zakażeniach pochwy, jamy ustnej, przewodu pokarmowego, skóry i rzęsistkowicy pochwy.

Nystatyna

Nystatyna nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego ani przeciwpierwotniakowego. Stosowana jest w zakażeniach grzybami z rodzaju Candida do leczenia kandydozy jamy ustnej, przewodu pokarmowego, skóry, układu moczowo-płciowego i gałek ocznych.

Azole

Azole to syntetyczne leki o budowie imidazolowej lub triazolowej, hamujące 14-alfa-demetylazę lanosterolu, enzym niezbędny w syntezie ergosterolu. Azole mają szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego i przeciwdrożdżakowego. Działają na grzyby z rodzaju Candida, Blastomyces, dermatofity a także grzyby pleśniowe (Aspergillus) Podział azoli opiera się o drogę podania, dzielimy je na:

Azole stosowane systemowo (o budowie triazolowej):

  • flukonazol (Flumycin, FLucofast)
  • itrakonazol (Itrax, Orungal, Trioxal)
  • worykonazol (Voriconazol Polpharma)

Azole stosowane powierzchniowo (o budowie imidazolowej):

  • klotrimazol (Clotidal, Canesten, CLotrimazolum GSK)
  • ekonazol (Pevaryl, Gyno-Pevaryl)
  • tiokonazol (niedostępny w Polsce)
  • izokonazol (Travogen, w: Travocort)
  • chlormidazol (niedostępny w Polsce)
  • flutrimazol (niedostępny w Polsce)
  • terkonazol (niedostępny w Polsce)
  • ketokonazol (Nizoral)
  • mikonazol (Daktarin)
  • bifonazol (Canespor, Steper-pro)
  • fentikonazol (Gynoxin)
  • butokonazol (Gynazol)

Charakterystyka azoli

Azole stosowane systemowo przenikają barierę krew-mózg, dlatego mogą być stosowane w przypadku grzybic mózgu.

Pochodne azoli to inhibitory cytochromu CYP3A4 – mogą powodować interakcje z następującymi lekami:

  • induktory CYP3A4 np. rifampicyna, fenytoina – obniżenie skuteczności azoli
  • makrolidy, np. klarytromycyna – wzrost biodostępności itrakonazolu
  • statyny, np. lowastatyna, simwastatyna – wzrost stężenia statyn, ryzyko miopatii i rabdomiolizy
  • alkaloidy sporyszu – wzrost stężenia alkaloidów, zatrucie
  • inhibitory pompy protonowej – spadek biodostępności itrakonazolu i ketokonazolu

Wchłanianie pochodnych azolowych jest słabsze przy zmniejszonej kwasowości żołądka – należy zachować 2 h odstęp od leków zobojętniających.

Działania niepożądane flukonazolu

Do działań niepożądanych flukonazolu zaliczamy:

  • zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności i wymioty, biegunka)
  • wzrost aktywności enzymów wątrobowych
  • biegunka
  • wysypka
Działania niepożądane worykonazolu

Do działań niepożądanych worykonazolu zaliczamy:

  • wydłużenie odstępu QT
  • hepatotoksyczność
  • przejściowe wizualne lub słuchowe halucynacje
  • zaburzenia żołądkowo-jelitowe
  • gorączka
  • wysypka

Pochodne alliloaminy

Pochodne alliloaminy wykazują działanie grzybobójcze i są skuteczne przeciwko zakażeniom wywołanym przez dermatofity. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na hamowaniu enzymu epoksydazy skwalenowej, który bierze udział w syntezie ergosterolu. Głównym wskazaniem do stosowania tych leków są grzybice skóry i paznokci. Pochodne alliloamin mogą być podawane:

  • miejscowo w postaci kremów i aerozoli na skórę: naftyfina (Exoderil), terbinafina (Terbisil, Lamisillat)
  • systemowo w postaci tabletek doustnych: terbinafina (Myconafine, Erfin)

Echinokandyny

Mechanizm działania echinokandyn polega na niekompetycyjnym hamowaniu syntetazy β-1,3-D-glukanowej, co prowadzi do zmniejszenia zawartości glukanu, a przez to zmniejszenia wytrzymałość ściany komórkowej grzyba. Spektrum działania leków tej grupy obejmuje gatunki z rodzaju Candida, a także grzybice oporne na działanie innych leków wywołane przez Asperigillus, Histoplasma, Blastomyces. Większość z echinokandyn stosowana jest tylko w lecznictwie zamkniętym. Do grupy echinokandyn zaliczamy leki takie jak:

  • kaspofungina (Cancidas)
  • anidulafungina (Ecalta)
  • mykafungina

Działania niepożądane echinokandyn

Najważniejsze działania niepożądane echinokandyn to:

  • zapalenie żył w miejscu podania
  • gorączka
  • biegunka
  • zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia
  • leukopenia

Pochodne fenylomorfoliny

Mechanizm działania pochodnych fenylomorfolin polega na hamowaniu syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba. Przedstawicielem grupy fenylomorfolin jest amorolfina (Amorolak, Myconolak), stosowana w postaci lakieru w leczeniu grzybicy paznokci.

Pochodne pirydynonu

Mechanizm działania pochodnych pirydynonu polega na hamowaniu transportu leucyny do komórki i w efekcie uszkodzenie błony komórkowej grzyba. Wskazane są do leczenia miejscowego grzybic skóry i paznokci. Pochodne pirydynonu to:

  • cyklopiroksolamina: w postaci żelu, zawiesiny na skórę (Pirolam)
  • cyklopiroks (Pirolam, Ciclolack)

Analogi nukleozydów

Przedstawicielem tej grupy leków przeciwgrzybiczych jest flucytozyna. W komórkach grzyba przekształca się w 5-fluorouracyl i jest wbudowywana do kwasów nukleinowych. Prowadzi to do zahamowania syntezy RNA i DNA a tym samym blokady rozwoju grzyba. Flucytozyna jest stosowana tylko w połączeniu z amfoterycyną B w lecznictwie zamkniętym (Ancotil).

Gryzeofulwina

Mechanizm działania gryzeofulwiny polega na zaburzeniu funkcjonowania wrzeciona podziałowego w wyniku wiązania się z mikrotubulami. Gryzeofulwina jest stosowana w zakażeniach dermatofitami paznokci, skóry i włosów. Jest podawana doustnie, gdyż nie przenika przez skórę. Obecnie gryzeofulwina nie jest dostępna w Polsce.

Gryzeofulwina jest induktorem cytochromu CYP3A4 i może prowadzić do przyspieszenia metabolizmu:

  • warfaryny – należy odpowiednio skorygować dawkę leku przeciwzakrzepowego
  • doustnych środków antykoncepcyjnych – zmniejszenie skuteczności antykoncepcji

Działania niepożądane gryzeofulwiny

Do działań niepożądanych gryzeofulwiny zaliczamy:

  • bóle głowy
  • spadek koncentracji
  • biegunka
  • wysypka
  • fototoksyczność
Piśmiennictwo:
  1. Ciegła, U., Folwarczna, J., Janas, A., Janiec, R., Janiec, W., Kaczmarczyk – Sedlak, I., Londzin, P., Nowińska, B., Podwińska, E., Pytlik, E., Śliwiński, L., Ireneusz- Trzeciak, H., (2021). Kompendium Farmakologii. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.
  2. Jawień, J., Korbut, R., Olszanecki, R, Wołkow, P. (2017). Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.
  3. Bujak-Gliżycka, B., Gębska A., Jakubowski, A., Jawień, J., Korbut, R., Lorkowski, B., Marcinkiewicz, E., Olszanecki, R, Wołkow, P., Woroń, J. (2009). Farmakologia po prostu. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego.
  4. Rajtar-Cynke G., (2015). Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.

 

 

 

Data ostatniej aktualizacji: 6 miesięcy temu
Opracowanie: Dorota Szmit, mgr farm. Agata Bereś-Jabs
Spis treści
Powered By MemberPress WooCommerce Plus Integration

Zaloguj się

Nie masz konta? Wykup dostęp

Zgłoś problem/uwagę/błąd

Wypowiedz się na temat wpisu "Leki przeciw­grzybicze"

Tylko zalogowani użytkownicy mogą zgłaszać uwagi.