Receptory opioidowe

Receptory opioidowe to receptory metabotropowe sprzężone z białkiem G_i/o. Pobudzenie receptora powoduje hamowanie cyklazy adenylanowej, co skutkuje zmniejszeniem stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP. Ponadto, pobudzenie receptorów opioidowych powoduje:

• aktywację kanałów potasowych (wypływ potasu na zewnątrz komórki, hiperpolaryzacja komórki),
• zamykanie napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (głównie typu N),
• zahamowanie wejścia jonów wapnia do wnętrza komórki (zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników).

Wyróżniamy następujące podtypy receptorów opioidowych:

• μ
• δ
• κ

Rycina poniżej przedstawia specyficzność receptorów dla endogennych opioidów i efekty aktywności poszczególnych receptorów.

Działanie endogennych opioidów

W organizmie, głównie pod wpływem stresu, syntetyzowane są z proopiomelanokortyny opioidy endogenne. Działanie endogennych opioidów na organizm człowieka przedstawiono w tabeli poniżej.

Przewodzenie bólu

Szlaki bólowe przewodzą sygnały z nocyceptorów obwodowych do rogów tylnych rdzenia kręgowego, skąd wędrują szlakiem rdzeniowo-wzgórzowo-korowym przez rdzeń kręgowy i pień mózgu do wzgórza, a następnie do układu limbicznego oraz kory mózgu.   

W przeciwnym kierunku do szlaku rdzeniowo-wzgórzowo-korowego przebiegają drogi zstępujące, hamujące aktywność szlaków bólowych. Drogi zstępujące używają jako neuroprzekaźników endogennych opioidów (endorfiny, dynorfiny i enkefaliny), które mają zdolność zahamowania czynności neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego. W ten sposób hamowane jest odczuwanie bólu.

Koanalgetyki

Koanalgetyki to leki uzupełniające, stosowane w leczeniu bólu w celu potencjalizacji działania analgetyków. Zastosowanie koanalgetyków umożliwia zmniejszenie dawki leku. Szczególnie istotne znaczenie mają w uśmierzaniu bólu neuropatycznego. Leki używane jako koanalgetyki to:

• leki przeciwdepresyjne (aktywacja endogennego systemu antynocyceptywnego na poziomie rdzenia kręgowego poprzez zahamowanie zwrotnego wychwytu NA i 5HT):
  • duloksetyna,
  • TLPD,
  • SSRI,
  • wenlafaksyna,
  • wortioksetyna,
  • mianseryna.
• leki przeciwdrgawkowe (blokujące napięciowo-zależny kanał sodowy):
  • hamują samoistne wyładowania w uszkodzonych włóknach nerwowych poprzez wpływ na kanały sodowe,
  • wpływ na ośrodkowe uwalnianie aminokwasów pobudzających,
  • należą do nich:
    • pregabalina,
    • gabapentyna,
    • karbamazepina,
    • okskarbazepina,
    • fenytoina.
• antagonisty rec. NMDA:
  • pobudzenie rec. NMDA przez uwalniane w nadmiarze aminokwasy pobudzające jest odpowiedzialne za nasilanie doznań bólowych, ich przewlekły charakter i nadwrażliwość na bodźce, do antagonistów rec. NMDA należą:
    • ketamina,
    • dekstrometorfan,
    • memantyna,
    • metadon.
• leki miejscowo-znieczulające:
  • hamują spontaniczną depolaryzację neuronów.
• kapsaicyna
  • powoduje aktywację nocyreceptorów TRPV1 w skórze, następuje napływ jonów potasu i jonów wapnia, w wyniku czego następuje uwolnienie neuroprzekaźników wazoaktywnych, następuje podrażnienie oraz przejściowe nasilenie bólu, po którym nocyceptory stają się mniej wrażliwe na bodźce.  
• kannabinoidy,
• inne:
  • BZD,
  • baklofen,
  • klonidyna,
  • GKS,
  • bisfosfoniany,
  • kalcytonina,
  • spazmolityki.

Podział opioidowych leków przeciwbólowych

Leki opioidowe można podzielić na:

• czystych agonistów:
  • morfina,
  • kodeina,
  • dihydrokodeina,
  • oksykodon,
  • metadon,
  • fenatyl,
  • petydyna,
  • tramadol,
  • tapentadol.
• agonistów o słabych właściwościach antagonistycznych:
  • buprenorfina,
  • butorfanol,
  • nalbufina,
  • pentazocyna.
• antagonistów o słabych właściwościach agonistycznych:
  • naltrekson,
  • nalorfina,
  • lewalorfan.
• czystych antagonistów:
  • nalokson.

Efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych

W tabeli poniżej omówiono podstawowe efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych.

Działanie opioidowych leków przeciwbólowych

Leki omówiono w tabeli poniżej.

Siła stosowanych opioidów

Porównanie siły działania opioidów przedstawia Tabela poniżej.

Zasady dotyczące terapii skojarzonej bólu

W leczeniu bólu wykorzystujemy trzy główne grupy leków:

• leki nieopioidowe,
• leki opioidowe,
• koanalgetyki.

Dozwolone jest łączenie:

• leków przeciwbólowych z różnych grup farmakologicznych o odmiennym mechanizmie działania, np. paracetamol i tramadol,
• leków przeciwbólowych z lekiem koanalgetycznym w szczególnych rodzajach bólu np. ibuprofen i baklofen,
• koanalgetyków o różnym mechanizmie działania w danym rodzaju bólu, np. duloksetyna i pregabalina w leczeniu bólu neuropatycznego.

Morfina

Morfina to czysty agonista rec. μ, δ. Wykazuje słabszy wpływ na rec. κ.

Morfina wykazuje:

• działanie ośrodkowe:
  • przeciwbólowe,
  • uspokajające,
  • obniża zdolność koncentracji i zwalnia procesy myślowe,
  • wywołuje dobry nastrój, euforię (rzadziej dysforię),
  • depresyjne na ośrodek oddechowy,
  • przeciwkaszlowe (depresyjnie na ośrodek kaszlu),
  • zwężenie źrenic (szpilkowate), na to działanie nie rozwija się tolerancja.
• zdolność do wywoływania nudności i wymiotów (zwłaszcza na początku terapii):
  • pobudza strefę chemoreceptorową pnia mózgu.
• wpływ na układ hormonalny:
  • zwiększa stężenie prolaktyny,
  • zmniejsza stężenie kortyzolu i testosteronu we krwi,
  • zwiększa wydzielanie wazopresyny.
• działanie obwodowe:
  • powoduje uwolnienie histaminy,
  • świąd skóry, zaczerwienienie, wysypka,
  • wzmaga napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego,
  • zaparcia spastyczne,
  • wzrost ciśnienia w drogach żółciowych,
  • wzmaga napięcie zwieracza pęcherza moczowego,
  • utrudnione oddawanie moczu,
  • hamowanie czynności skurczowej macicy,
  • dochodzi do wydłużenia porodu i depresji oddechu u noworodków,
  • rozszerzenie naczyń krwionośnych,
  • układ immunologiczny (zahamowanie funkcji komórek NK).

Wskazania do stosowania morfiny

Wskazania do stosowania morfiny to:

• leczenie bólu w okresie okołooperacyjnym,
• zwalczanie bólu pourazowego, nowotworowego, zawałowego,
• leczenie przewlekłych bólów nowotworowych,
• premedykacja.

Działania niepożądane morfiny

Działania niepożądane morfiny to:

• depresja ośrodka oddechowego,
• sedacja,
• zmiany nastroju,
• nudności,
• wymioty,
• zaparcia,
• zaburzenia w oddawaniu moczu,
• osłabienie odruchu kaszlu,
• nadmierne pocenie się,
• suchość w ustach,
• reakcje nadwrażliwości,
• kolka żółciowa,
• kolka nerkowa,
• zapalenie trzustki,
• uzależnienie, 
• nagłe odstawienie powoduje wystąpienie zespołu odstawiennego (biegunka, bóle kostne i stawowe, zaburzenia ze strony układu krążenia).

Interakcje morfiny

Morfina daje następujące interakcje:

• łączne zastosowanie morfiny z BZD lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN zwiększa ryzyko wystąpienia głębokiej sedacji, hipotonii a także depresji ośrodka oddechowego,
• nasilenie zaparć może mieć miejsce przy jednoczesnym stosowaniu morfiny z cholinolitykami i antagonistami rec. 5-HT₃,
• zwiększenie ryzyka mioklonii po połączeniu z fenotiazynami, NLPZ i lekami przeciwdepresyjnymi.

Fentanyl

Fentanyl wykazuje działanie 100 razy silniejsze od morfiny. Jest lekiem bardzo lipofilnym, który przenika przez skórę i szybko przechodzi do OUN. W dużych dawkach może wywoływać sztywność mięśniową, oraz sztywność mięśni międzyżebrowych, dlatego przy zastosowaniu fentanylu w anestezjologii wymagane jest użycie leków zwiotczających.

Fentanyl występuje w postaci systemów transdermalnych, tabletek dopoliczkowych i wstrzyknięć.

Metadon

Metadon jest agonistą rec. μ i δ oraz antagonistą rec. NMDA. Wydłuża odstęp QT.

Wskazania do stosowania metadonu to:

• leczenie substytucyjne uzależnień od heroiny i morfiny,
• leczenie bólu nowotworowego (lek drugiego rzutu),
• analgezja pooperacyjna.

Oksykodon

Oksykodon to agonista receptorów opioidowych μ i ĸ. Podawany jest drogą doustną lub parenteralną. Stosowany jest do leczenia przewlekłego bólu, np. u chorych cierpiących na nowotwory.

Tapentadol

Tapentadol jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Hamuje on wychwyt zwrotny noradrenaliny w neuronach zstępującego układu przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym oraz pobudza receptory μ.

Wskazaniem do stosowania tapentadolu jest leczenie bólu przewlekłego o dużym nasileniu u osób dorosłych.

Powoduje on mniej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego niż większość leków opioidowych. Do najczęstszych działań niepożądanych możesz zaliczyć:

• bóle i zawroty głowy,
• senność,
• nudności,
• zaparcia.

Tramadol

Tramadol jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Hamuje on wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny w neuronach zstępującego układu przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym oraz pobudza receptory μ, δ i κ .

Wskazaniem do stosowania tramadolu jest leczenie bólu przewlekłego o dużym i średnim nasileniu.

Do najczęstszych działań niepożądanych tramadolu możesz zaliczyć:

• bóle i zawroty głowy,
• senność,
• nudności,
• zaparcia,
• wymioty.

Petydyna

Petydyna wykazuje podobne właściwości do morfiny, ale słabsze działanie przeciwbólowe. Petydyna w odróżnieniu do morfiny:

• nie kurczy źrenic,
• wykazuje działanie cholinolityczne,
• wykazuje słabsze działanie przeciwkaszlowe,
• wykazuje słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie,
• słabiej przenika przez łożysko,
• wywołuje słabszą od morfiny depresję ośrodka oddechowego u noworodków,
• wolniej rozwija się tolerancja na nią,
• wykazuje działanie drgawkotwórcze (a właściwie jej metabolit – norpetydyna).

Petydyna jest stosowana jako lek przeciwbólowy w bólach okołoporodowych i podczas zabiegów chirurgicznych.

Kodeina

Kodeina to agonista rec. opioidowego µ o sile działania 10x mniejszej od morfiny. Metabolizowana jest w wątrobie w 10% do morfiny na drodze demetylacji. Wykazuje słabe właściwości uzależniające.

Wskazania do stosowania kodeiny to:

• leczenie bólu ostrego o umiarkowanym nasileniu różnego pochodzenia,
• suchy, męczący kaszel.

Kodeina często wchodzi w skład preparatów złożonych wraz z paracetamolem. Połączenie kodeiny i paracetamolu powoduje dłuższe i silniejsze działanie przeciwbólowe od działania każdego z tych składników oddzielnie.

Dihydrokodeina

Dihydrokodeina to półsyntetyczny agonista rec. opioidowego. Wykazuje ona działanie przeciwbólowe i przeciwkaszlowe.

Wskazaniami do stosowania dihydrokodeiny jest leczenie bólu nowotworowego o nasileniu umiarkowanym do dużego oraz bóle przewlekłe o innej etiologii.

Do najczęstszych działań niepożądanych dihydrokodeiny możesz zaliczyć:

• zaparcia,
• senność,
• bóle i zawroty głowy,
• nudności i wymioty,
• kolka żółciowa,
• wzrost ciśnienia w woreczku żółciowym,
• zatrzymanie moczu.

Buprenorfina

Buprenorfina to agonista rec μ i antagonista rec κ. Wykazuje silne działanie przeciwbólowe, silniejsze od morfiny.

Nie wywołuje euforii ani objawów psychozomimetycznych oraz wykazuje minimalny wpływ na funkcje poznawcze u starszych osób. Ponadto wykazuje niskie ryzyko rozwoju tolerancji.

Wskazania do stosowania buprenorfiny to:

• silne bóle w okresie okołooperacyjnym,
• ból w przebiegu zawału serca,
• silne lub umiarkowane bóle nowotworowe,
• bóle pourazowe,
• ból w chorobach układu nerwowego np. rwa kulszowa,
• ból neuropatyczny,
• leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków, 
• znosi euforyzujące działanie pozajelitowo podanej morfiny i nie dopuszcza do wystąpienia objawów abstynencyjnych.

Buprenorfina występuje w postaci tabletek podjęzykowych, systemów transdermalnych oraz wstrzyknięć.

Nalbufina

Nalbufina działa agonistycznie na rec. κ oraz antagonistycznie na rec. μ. Ze względu na dużą lipofilowość szybko przechodzi przez łożysko, ale mimo to wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa u kobiet w ciąży. Wykazuje efekt pułapowy.

Wskazania do stosowania nalbufiny to:

• bóle porodowe,
• umiarkowane i silne bóle,
• operacje chirurgiczne.

Pentazocyna

Pentazocyna to agonista rec. κ i δ oraz antagonista rec. µ. Wykazuje słabe działanie przeciwbólowe oraz działanie halucynogenne oraz dysforyczne. Działanie uzależniające pentazocyny jest mniejsze niż kodeiny.

Nalokson

Nalokson jest antagonistą wszystkich wspominanych wcześniej 3 typów receptorów opioidowych. Znosi działanie przeciwbólowe. Znosi objawy przedawkowania opioidów:

• depresję oddechu,
• zwężenie źrenic,
• działanie sedatywne.

Podany samodzielnie nie wykazuje istotnego działania farmakologicznego.

Naltrekson

Naltrekson wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów, w leczeniu uzależnienia od alkoholu oraz łącznie z bupropionem w leczeniu otyłości.

Nalorfina

Nalorfina wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Nie jest wykorzystywany w lecznictwie ponieważ dawki niezbędne do uzyskania przeciwbólowego powodują silne działanie dysforczyne i psychozomimetyczne.

Lewalorfan

Lewalorfan wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Nie jest wykorzystywany w lecznictwie, ponieważ dawki niezbędne do uzyskania przeciwbólowego powodują silne działanie dysforczyne i psychozomimetyczne.