Receptory opioidowe
Receptory opioidowe to receptory metabotropowe sprzężone z białkiem Gi/o. Pobudzenie receptora powoduje hamowanie cyklazy adenylanowej, co skutkuje zmniejszeniem stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP. Ponadto, pobudzenie receptorów opioidowych powoduje:
- aktywację kanałów potasowych (wypływ potasu na zewnątrz komórki, hiperpolaryzacja komórki),
- zamykanie napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (głównie typu N),
- zahamowanie wejścia jonów wapnia do wnętrza komórki (zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników).
Wyróżniamy następujące podtypy receptorów opioidowych:
- μ
- δ
- κ
Rycina poniżej przedstawia specyficzność receptorów dla endogennych opioidów i efekty aktywności poszczególnych receptorów.

Działanie endogennych opioidów
W organizmie, głównie pod wpływem stresu, syntetyzowane są z proopiomelanokortyny opioidy endogenne. Działanie endogennych opioidów na organizm człowieka przedstawiono w tabeli poniżej.
endogenny opioid | receptor | działanie |
endorfina α, endorfina σ, endorfina γ | μ | – przeciwbólowe (μ1) – euforyzujące – depresja oddychania (μ2) – zapierające – regulacja wydzielania hormonalnego – reakcje odpornościowe – uzależniające |
enkefalina leucylowa, enkefalina metioninowa | δ | – przeciwbólowe – regulacja wydzielania opioidów i neuroprzekaźników – drgawkorodne – reakcje motywacyjne |
dynorfina A, dynorfina B, neodynorfiny | κ | – przeciwbólowe – halucynogenne, psychozomimetyczne – skurcze źrenicy – zapierające i przeciwwymiotne – drgawkorodne |
Przewodzenie bólu
Szlaki bólowe przewodzą sygnały z nocyceptorów obwodowych do rogów tylnych rdzenia kręgowego, skąd wędrują szlakiem rdzeniowo-wzgórzowo-korowym przez rdzeń kręgowy i pień mózgu do wzgórza, a następnie do układu limbicznego oraz kory mózgu.
W przeciwnym kierunku do szlaku rdzeniowo-wzgórzowo-korowego przebiegają drogi zstępujące, hamujące aktywność szlaków bólowych. Drogi zstępujące używają jako neuroprzekaźników endogennych opioidów (endorfiny, dynorfiny i enkefaliny), które mają zdolność zahamowania czynności neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego. W ten sposób hamowane jest odczuwanie bólu.
Koanalgetyki
Koanalgetyki to leki uzupełniające, stosowane w leczeniu bólu w celu potencjalizacji działania analgetyków. Zastosowanie koanalgetyków umożliwia zmniejszenie dawki leku. Szczególnie istotne znaczenie mają w uśmierzaniu bólu neuropatycznego. Leki używane jako koanalgetyki to:
leki przeciwdepresyjne(aktywacja endogennego systemu antynocyceptywnego na poziomie rdzenia kręgowego poprzez zahamowanie zwrotnego wychwytu NA i 5HT):- duloksetyna,
- TLPD,
- SSRI,
- wenlafaksyna,
- wortioksetyna,
- mianseryna.
leki przeciwdrgawkowe(blokujące napięciowo-zależny kanał sodowy):- hamują samoistne wyładowania w uszkodzonych włóknach nerwowych poprzez wpływ na kanały sodowe,
- wpływ na ośrodkowe uwalnianie aminokwasów pobudzających,
- należą do nich:
- pregabalina,
- gabapentyna,
- karbamazepina,
- okskarbazepina,
- fenytoina.
antagonisty rec. NMDA:- pobudzenie rec. NMDA przez uwalniane w nadmiarze aminokwasy pobudzające jest odpowiedzialne za nasilanie doznań bólowych, ich przewlekły charakter i nadwrażliwość na bodźce, do antagonistów rec. NMDA należą:
- ketamina,
- dekstrometorfan,
- memantyna,
- metadon.
- pobudzenie rec. NMDA przez uwalniane w nadmiarze aminokwasy pobudzające jest odpowiedzialne za nasilanie doznań bólowych, ich przewlekły charakter i nadwrażliwość na bodźce, do antagonistów rec. NMDA należą:
leki miejscowo-znieczulające:- hamują spontaniczną depolaryzację neuronów.
kapsaicyna- powoduje aktywację nocyreceptorów TRPV1 w skórze, następuje napływ jonów potasu i jonów wapnia, w wyniku czego następuje uwolnienie neuroprzekaźników wazoaktywnych, następuje podrażnienie oraz przejściowe nasilenie bólu, po którym nocyceptory stają się mniej wrażliwe na bodźce.
kannabinoidy,inne:- BZD,
- baklofen,
- klonidyna,
- GKS,
- bisfosfoniany,
- kalcytonina,
- spazmolityki.
Podział opioidowych leków przeciwbólowych
Leki opioidowe można podzielić na:
czystych agonistów:- morfina,
- kodeina,
- dihydrokodeina,
- oksykodon,
- metadon,
- fenatyl,
- petydyna,
- tramadol,
- tapentadol.
agonistów o słabych właściwościach antagonistycznych:- buprenorfina,
- butorfanol,
- nalbufina,
- pentazocyna.
antagonistów o słabych właściwościach agonistycznych:- naltrekson,
- nalorfina,
- lewalorfan.
czystych antagonistów:- nalokson.
Efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych
W tabeli poniżej omówiono podstawowe efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych.
typ działania | uwagi dodatkowe |
przeciwbólowe | Działanie wywołane przez wpływ na receptory μ powoduje zmniejszenie doznań bólowych i odpowiedzi emocjonalnej. |
depresja oddechowa | Działanie wywołane przez wpływ na receptory μ. Następuje obniżenie wrażliwości chemoreceptorów na wzrost poziomu CO2, najczęstsza przyczyna zgonu przy przedawkowaniu. |
uspokajające | Działanie wywołane przez wpływ na receptory μ przy podaniu w dawkach subanalgetycznych. |
euforia | Występuje wyłącznie przy podaniu pozajelitowym. |
skurcz źrenicy | Bardzo charakterystyczny objaw stosowania opioidów, nie wytwarza się tolerancja. |
zapierające | Istotny problem przy przewlekłym stosowaniu opioidów. Działanie spowodowane jest zmniejszeniem perystaltyki jelit i skurczem zwieraczy, wykorzystywane w leczeniu nieinfekcyjnych biegunek. Nie wytwarza się tolerancja. |
przeciwkaszlowe | Pojawia się w dawkach subanalgetycznych. |
prowymiotne | Działanie wywołane dzięki bezpośredniemu pobudzeniu chemoreceptywnej strefy zrzutowej. Przy przewlekłym stosowaniu opioidów dochodzi do zahamowania rdzeniowego ośrodka wymiotnego. |
drgawkotwórcze | Głównie metabolity petydyny i kodeiny. |
hipotensyjne | Po podaniu dużych dawek następuje rozkurcz łożyska naczyniowego powodując hipotonię ortostatyczną. |
skurcz mięśni gładkich | Ryzyko wystąpienia kolki nerkowej, żółciowej, retencji moczu. |
uwolnienie histaminy | Powoduje wystąpienie świądu, reakcji skórnych, nasilenia skurczu oskrzeli (stosować ostrożnie u astmatyków). |
wpływ na uwalnianie hormonów | Hamuje wydzielanie wazopresyny, insuliny, glukagonu, somatostatyny, ACTH, gonadotropin |
Działanie opioidowych leków przeciwbólowych
Leki omówiono w tabeli poniżej.
Grupa | Działanie | Leki | Przedstawiciele |
agonista | Po przyłączeniu do receptora powoduje jego silną aktywację. Wraz z wzrostem dawki zwiększa się siła działania leku, ale także nasilają się objawy niepożądane | alkaloidy fenantrenowe | morfina, kodeina, dihydrokodeina, oksykodon |
pochodne morfinianu | dekstrorfan, dekstrometorfan, leworfanol | ||
pochodne piperydynowe i fenylpirydynowe | petydyna, loperamid, difenoksylat, fentanyl, alfentanyl, sufentalnyl, lofentanyl, remifentanyl | ||
pochodne heptadonu | metadon, propoksyfen | ||
częściowy agonista | Po przyłączeniu do receptora powoduje jego częściową aktywację. Wraz z wzrostem dawki zwiększa się siła działania oraz objawów niepożądanych jednak tylko do pewnego poziomu (często równowartość 10-20 mg morfiny) | pochodne tebainy | buprenorfina |
inne | tramadol | ||
agonista antagonista | Aktywuje receptor κ i/lub δ, a działa antagonizująco na receptor μ. Efekt jest wypadkową pobudzania i hamowania różnych typów receptorów opioidowych | pochodne benzomorfanu | pentazocyna |
pochodne fenantrenowe | nalorfina, butorfanol | ||
Antagonista | Hamuje wpływ agonisty na receptor, brak pobudzenia receptora, znosi działanie agonisty | nalokson, naltrekson, nalmefen |
Siła stosowanych opioidów
Porównanie siły działania opioidów przedstawia Tabela poniżej.
nazwa opioidu | ilość mg morfiny odpowiadająca sile działania |
kodeina | 0,15 |
dihydrokodeina | 0,15 |
fentanyl (podanie transdermalne) | 2,4 |
hydrokodon | 1 |
oksycodon | 1,5 |
tramadol | 0,1 |
metadon | 4 |
morfina | 1 |
Zasady dotyczące terapii skojarzonej bólu
W leczeniu bólu wykorzystujemy trzy główne grupy leków:
- leki nieopioidowe,
- leki opioidowe,
- koanalgetyki.
Dozwolone jest łączenie:
- leków przeciwbólowych z różnych grup farmakologicznych o odmiennym mechanizmie działania, np. paracetamol i tramadol,
- leków przeciwbólowych z lekiem koanalgetycznym w szczególnych rodzajach bólu np. ibuprofen i baklofen,
- koanalgetyków o różnym mechanizmie działania w danym rodzaju bólu, np. duloksetyna i pregabalina w leczeniu bólu neuropatycznego.
Morfina
Morfina to czysty agonista rec. μ, δ. Wykazuje słabszy wpływ na rec. κ.
Morfina wykazuje:
działanie ośrodkowe:- przeciwbólowe,
- uspokajające,
- obniża zdolność koncentracji i zwalnia procesy myślowe,
- wywołuje dobry nastrój, euforię (rzadziej dysforię),
- depresyjne na ośrodek oddechowy,
- przeciwkaszlowe (depresyjnie na ośrodek kaszlu),
- zwężenie źrenic (szpilkowate), na to działanie nie rozwija się tolerancja.
zdolność do wywoływania nudności i wymiotów(zwłaszcza na początku terapii):- pobudza strefę chemoreceptorową pnia mózgu.
wpływ na układ hormonalny:- zwiększa stężenie prolaktyny,
- zmniejsza stężenie kortyzolu i testosteronu we krwi,
- zwiększa wydzielanie wazopresyny.
działanie obwodowe:- powoduje uwolnienie histaminy,
- świąd skóry, zaczerwienienie, wysypka,
- wzmaga napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego,
- zaparcia spastyczne,
- wzrost ciśnienia w drogach żółciowych,
- wzmaga napięcie zwieracza pęcherza moczowego,
- utrudnione oddawanie moczu,
- hamowanie czynności skurczowej macicy,
- dochodzi do wydłużenia porodu i depresji oddechu u noworodków,
- rozszerzenie naczyń krwionośnych,
- układ immunologiczny (zahamowanie funkcji komórek NK).
Wskazania do stosowania morfiny
Wskazania do stosowania morfiny to:
- leczenie bólu w okresie okołooperacyjnym,
- zwalczanie bólu pourazowego, nowotworowego, zawałowego,
- leczenie przewlekłych bólów nowotworowych,
- premedykacja.
Działania niepożądane morfiny
Działania niepożądane morfiny to:
- depresja ośrodka oddechowego,
- sedacja,
- zmiany nastroju,
- nudności,
- wymioty,
- zaparcia,
- zaburzenia w oddawaniu moczu,
- osłabienie odruchu kaszlu,
- nadmierne pocenie się,
- suchość w ustach,
- reakcje nadwrażliwości,
- kolka żółciowa,
- kolka nerkowa,
- zapalenie trzustki,
- uzależnienie,
- nagłe odstawienie powoduje wystąpienie zespołu odstawiennego (biegunka, bóle kostne i stawowe, zaburzenia ze strony układu krążenia).
Interakcje morfiny
Morfina daje następujące interakcje:
- łączne zastosowanie morfiny z BZD lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN zwiększa ryzyko wystąpienia głębokiej sedacji, hipotonii a także depresji ośrodka oddechowego,
- nasilenie zaparć może mieć miejsce przy jednoczesnym stosowaniu morfiny z cholinolitykami i antagonistami rec. 5-HT3,
- zwiększenie ryzyka mioklonii po połączeniu z fenotiazynami, NLPZ i lekami przeciwdepresyjnymi.
Fentanyl
Fentanyl wykazuje działanie 100 razy silniejsze od morfiny. Jest lekiem bardzo lipofilnym, który przenika przez skórę i szybko przechodzi do OUN. W dużych dawkach może wywoływać sztywność mięśniową, oraz sztywność mięśni międzyżebrowych, dlatego przy zastosowaniu fentanylu w anestezjologii wymagane jest użycie leków zwiotczających.
Fentanyl występuje w postaci systemów transdermalnych, tabletek dopoliczkowych i wstrzyknięć.
Metadon
Metadon jest agonistą rec. μ i δ oraz antagonistą rec. NMDA. Wydłuża odstęp QT.
Wskazania do stosowania metadonu to:
- leczenie substytucyjne uzależnień od heroiny i morfiny,
- leczenie bólu nowotworowego (
lek drugiego rzutu), - analgezja pooperacyjna.
Oksykodon
Oksykodon to agonista receptorów opioidowych μ i ĸ. Podawany jest drogą doustną lub parenteralną. Stosowany jest do leczenia przewlekłego bólu, np. u chorych cierpiących na nowotwory.
Tapentadol
Tapentadol jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Hamuje on wychwyt zwrotny noradrenaliny w neuronach zstępującego układu przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym oraz pobudza receptory μ.
Wskazaniem do stosowania tapentadolu jest leczenie bólu przewlekłego o dużym nasileniu u osób dorosłych.
Powoduje on mniej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego niż większość leków opioidowych. Do najczęstszych działań niepożądanych możesz zaliczyć:
- bóle i zawroty głowy,
- senność,
- nudności,
- zaparcia.
Tramadol
Tramadol jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Hamuje on wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny w neuronach zstępującego układu przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym oraz pobudza receptory μ, δ i κ .
Wskazaniem do stosowania tramadolu jest leczenie bólu przewlekłego o dużym i średnim nasileniu.
Do najczęstszych działań niepożądanych tramadolu możesz zaliczyć:
- bóle i zawroty głowy,
- senność,
- nudności,
- zaparcia,
- wymioty.
Petydyna
Petydyna wykazuje podobne właściwości do morfiny, ale słabsze działanie przeciwbólowe. Petydyna w odróżnieniu do morfiny:
- nie kurczy źrenic,
- wykazuje działanie cholinolityczne,
- wykazuje słabsze działanie przeciwkaszlowe,
- wykazuje słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie,
- słabiej przenika przez łożysko,
- wywołuje słabszą od morfiny depresję ośrodka oddechowego u noworodków,
- wolniej rozwija się tolerancja na nią,
- wykazuje działanie drgawkotwórcze (a właściwie jej metabolit – norpetydyna).
Petydyna jest stosowana jako lek przeciwbólowy w bólach okołoporodowych i podczas zabiegów chirurgicznych.
Kodeina
Kodeina to agonista rec. opioidowego µ o sile działania 10x mniejszej od morfiny. Metabolizowana jest w wątrobie w 10% do morfiny na drodze demetylacji. Wykazuje słabe właściwości uzależniające.
Wskazania do stosowania kodeiny to:
- leczenie bólu ostrego o umiarkowanym nasileniu różnego pochodzenia,
- suchy, męczący kaszel.
Kodeina często wchodzi w skład preparatów złożonych wraz z paracetamolem. Połączenie kodeiny i paracetamolu powoduje dłuższe i silniejsze działanie przeciwbólowe od działania każdego z tych składników oddzielnie.
Dihydrokodeina
Dihydrokodeina to półsyntetyczny agonista rec. opioidowego. Wykazuje ona działanie przeciwbólowe i przeciwkaszlowe.
Wskazaniami do stosowania dihydrokodeiny jest leczenie bólu nowotworowego o nasileniu umiarkowanym do dużego oraz bóle przewlekłe o innej etiologii.
Do najczęstszych działań niepożądanych dihydrokodeiny możesz zaliczyć:
- zaparcia,
- senność,
- bóle i zawroty głowy,
- nudności i wymioty,
- kolka żółciowa,
- wzrost ciśnienia w woreczku żółciowym,
- zatrzymanie moczu.
Buprenorfina
Buprenorfina to agonista rec μ i antagonista rec κ. Wykazuje silne działanie przeciwbólowe, silniejsze od morfiny.
Nie wywołuje euforii ani objawów psychozomimetycznych oraz wykazuje minimalny wpływ na funkcje poznawcze u starszych osób. Ponadto wykazuje niskie ryzyko rozwoju tolerancji.
Wskazania do stosowania buprenorfiny to:
- silne bóle w okresie okołooperacyjnym,
- ból w przebiegu zawału serca,
- silne lub umiarkowane bóle nowotworowe,
- bóle pourazowe,
- ból w chorobach układu nerwowego np. rwa kulszowa,
- ból neuropatyczny,
- leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków,
- znosi euforyzujące działanie pozajelitowo podanej morfiny i nie dopuszcza do wystąpienia objawów abstynencyjnych.
Buprenorfina występuje w postaci tabletek podjęzykowych, systemów transdermalnych oraz wstrzyknięć.
Nalbufina
Nalbufina działa agonistycznie na rec. κ oraz antagonistycznie na rec. μ. Ze względu na dużą lipofilowość szybko przechodzi przez łożysko, ale mimo to wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa u kobiet w ciąży. Wykazuje efekt pułapowy.
Wskazania do stosowania nalbufiny to:
- bóle porodowe,
- umiarkowane i silne bóle,
- operacje chirurgiczne.
Pentazocyna
Pentazocyna to agonista rec. κ i δ oraz antagonista rec. µ. Wykazuje słabe działanie przeciwbólowe oraz działanie halucynogenne oraz dysforyczne. Działanie uzależniające pentazocyny jest mniejsze niż kodeiny.
Nalokson
Nalokson jest antagonistą wszystkich wspominanych wcześniej 3 typów receptorów opioidowych. Znosi działanie przeciwbólowe. Znosi objawy przedawkowania opioidów:
- depresję oddechu,
- zwężenie źrenic,
- działanie sedatywne.
Podany samodzielnie nie wykazuje istotnego działania farmakologicznego.
Naltrekson
Naltrekson wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów, w leczeniu uzależnienia od alkoholu oraz łącznie z bupropionem w leczeniu otyłości.
Nalorfina
Nalorfina wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Nie jest wykorzystywany w lecznictwie ponieważ dawki niezbędne do uzyskania przeciwbólowego powodują silne działanie dysforczyne i psychozomimetyczne.
Lewalorfan
Lewalorfan wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Nie jest wykorzystywany w lecznictwie, ponieważ dawki niezbędne do uzyskania przeciwbólowego powodują silne działanie dysforczyne i psychozomimetyczne.