Opioidowe leki przeciw­bólowe

Opioidowe leki przeciwbólowe działają ośrodkowo. Struktura chemiczna tych leków wywodzi się od morfiny, alkaloidu wchodzącego w skład opium, czyli znanego od stuleci wyciągu z maku lekarskiego. Dlatego posługujemy się nazwą opioidowe leki przeciwbólowe.
Spis treści

Receptory opioidowe

Receptory opioidowe to receptory metabotropowe sprzężone z białkiem Gi/o. Pobudzenie receptora powoduje hamowanie cyklazy adenylanowej, co skutkuje zmniejszeniem stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP. Ponadto, pobudzenie receptorów opioidowych powoduje:

  • aktywację kanałów potasowych (wypływ potasu na zewnątrz komórki, hiperpolaryzacja komórki),
  • zamykanie napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (głównie typu N),
  • zahamowanie wejścia jonów wapnia do wnętrza komórki (zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników).

Wyróżniamy następujące podtypy receptorów opioidowych:

  • μ
  • δ
  • κ

Rycina poniżej przedstawia specyficzność receptorów dla endogennych opioidów i efekty aktywności poszczególnych receptorów.

Działanie endogennych opioidów

W organizmie, głównie pod wpływem stresu, syntetyzowane są z proopiomelanokortyny opioidy endogenne. Działanie endogennych opioidów na organizm człowieka przedstawiono w tabeli poniżej.

endogenny opioidreceptordziałanie
endorfina α,
endorfina σ,
endorfina γ
μ– przeciwbólowe (μ1) – euforyzujące – depresja oddychania (μ2) – zapierające – regulacja wydzielania hormonalnego – reakcje odpornościowe – uzależniające
enkefalina leucylowa, enkefalina metioninowaδ  – przeciwbólowe – regulacja wydzielania opioidów i neuroprzekaźników – drgawkorodne – reakcje motywacyjne
dynorfina A,
dynorfina B,
neodynorfiny
κ– przeciwbólowe – halucynogenne, psychozomimetyczne – skurcze źrenicy – zapierające i przeciwwymiotne – drgawkorodne
Opis endogennych opioidów

Przewodzenie bólu

Szlaki bólowe przewodzą sygnały z nocyceptorów obwodowych do rogów tylnych rdzenia kręgowego, skąd wędrują szlakiem rdzeniowo-wzgórzowo-korowym przez rdzeń kręgowy i pień mózgu do wzgórza, a następnie do układu limbicznego oraz kory mózgu.   

W przeciwnym kierunku do szlaku rdzeniowo-wzgórzowo-korowego przebiegają drogi zstępujące, hamujące aktywność szlaków bólowych. Drogi zstępujące używają jako neuroprzekaźników endogennych opioidów (endorfiny, dynorfiny i enkefaliny), które mają zdolność zahamowania czynności neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego. W ten sposób hamowane jest odczuwanie bólu.

Koanalgetyki

Koanalgetyki to leki uzupełniające, stosowane w leczeniu bólu w celu potencjalizacji działania analgetyków. Zastosowanie koanalgetyków umożliwia zmniejszenie dawki leku. Szczególnie istotne znaczenie mają w uśmierzaniu bólu neuropatycznego. Leki używane jako koanalgetyki to:

  • leki przeciwdepresyjne (aktywacja endogennego systemu antynocyceptywnego na poziomie rdzenia kręgowego poprzez zahamowanie zwrotnego wychwytu NA i 5HT):
    • duloksetyna,
    • TLPD,
    • SSRI,
    • wenlafaksyna,
    • wortioksetyna,
    • mianseryna.
  • leki przeciwdrgawkowe (blokujące napięciowo-zależny kanał sodowy):
    • hamują samoistne wyładowania w uszkodzonych włóknach nerwowych poprzez wpływ na kanały sodowe,
    • wpływ na ośrodkowe uwalnianie aminokwasów pobudzających,
    • należą do nich:
      • pregabalina,
      • gabapentyna,
      • karbamazepina,
      • okskarbazepina,
      • fenytoina.
  • antagonisty rec. NMDA:
    • pobudzenie rec. NMDA przez uwalniane w nadmiarze aminokwasy pobudzające jest odpowiedzialne za nasilanie doznań bólowych, ich przewlekły charakter i nadwrażliwość na bodźce, do antagonistów rec. NMDA należą:
      • ketamina,
      • dekstrometorfan,
      • memantyna,
      • metadon.
  • leki miejscowo-znieczulające:
    • hamują spontaniczną depolaryzację neuronów.
  • kapsaicyna
    • powoduje aktywację nocyreceptorów TRPV1 w skórze, następuje napływ jonów potasu i jonów wapnia, w wyniku czego następuje uwolnienie neuroprzekaźników wazoaktywnych, następuje podrażnienie oraz przejściowe nasilenie bólu, po którym nocyceptory stają się mniej wrażliwe na bodźce.  
  • kannabinoidy,
  • inne:
    • BZD,
    • baklofen,
    • klonidyna,
    • GKS,
    • bisfosfoniany,
    • kalcytonina,
    • spazmolityki.

Podział opioidowych leków przeciwbólowych

Leki opioidowe można podzielić na:

  • czystych agonistów:
    • morfina,
    • kodeina,
    • dihydrokodeina,
    • oksykodon,
    • metadon,
    • fenatyl,
    • petydyna,
    • tramadol,
    • tapentadol.
  • agonistów o słabych właściwościach antagonistycznych:
    • buprenorfina,
    • butorfanol,
    • nalbufina,
    • pentazocyna.
  • antagonistów o słabych właściwościach agonistycznych:
    • naltrekson,
    • nalorfina,
    • lewalorfan.
  • czystych antagonistów:
    • nalokson.

Efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych

W tabeli poniżej omówiono podstawowe efekty działania opioidowych leków przeciwbólowych.

typ działaniauwagi dodatkowe
przeciwbóloweDziałanie wywołane przez wpływ na receptory μ powoduje zmniejszenie doznań bólowych i odpowiedzi emocjonalnej.  
depresja oddechowaDziałanie wywołane przez wpływ na receptory μ. Następuje obniżenie wrażliwości chemoreceptorów na wzrost poziomu CO2, najczęstsza przyczyna zgonu przy przedawkowaniu.  
uspokajająceDziałanie wywołane przez wpływ na receptory μ przy podaniu w dawkach subanalgetycznych.  
euforiaWystępuje wyłącznie przy podaniu pozajelitowym.
skurcz źrenicyBardzo charakterystyczny objaw stosowania opioidów, nie wytwarza się tolerancja.
zapierająceIstotny problem przy przewlekłym stosowaniu opioidów. Działanie spowodowane jest zmniejszeniem perystaltyki jelit i skurczem zwieraczy, wykorzystywane w leczeniu nieinfekcyjnych biegunek. Nie wytwarza się tolerancja.  
przeciwkaszlowePojawia się w dawkach subanalgetycznych.
prowymiotneDziałanie wywołane dzięki bezpośredniemu pobudzeniu chemoreceptywnej strefy zrzutowej. Przy przewlekłym stosowaniu opioidów dochodzi do zahamowania rdzeniowego ośrodka wymiotnego.  
drgawkotwórczeGłównie metabolity petydyny i kodeiny.
hipotensyjnePo podaniu dużych dawek następuje rozkurcz łożyska naczyniowego powodując hipotonię ortostatyczną.
skurcz mięśni gładkichRyzyko wystąpienia kolki nerkowej, żółciowej, retencji moczu.
uwolnienie histaminyPowoduje wystąpienie świądu, reakcji skórnych, nasilenia skurczu oskrzeli (stosować ostrożnie u astmatyków).
wpływ na uwalnianie hormonówHamuje wydzielanie wazopresyny, insuliny, glukagonu, somatostatyny, ACTH, gonadotropin
Efekty działania opioidowych leków przeciswbólowych

Działanie opioidowych leków przeciwbólowych

Leki omówiono w tabeli poniżej.

GrupaDziałanieLekiPrzedstawiciele
agonistaPo przyłączeniu do receptora powoduje jego silną aktywację. Wraz z wzrostem dawki zwiększa się siła działania leku, ale także nasilają się objawy niepożądanealkaloidy fenantrenowemorfina,
kodeina, dihydrokodeina, oksykodon  
pochodne morfinianudekstrorfan, dekstrometorfan, leworfanol
pochodne piperydynowe i fenylpirydynowepetydyna,
loperamid,
difenoksylat,
fentanyl,
alfentanyl,
sufentalnyl,
lofentanyl,
remifentanyl
pochodne heptadonumetadon,
propoksyfen  
częściowy agonista
Po przyłączeniu do receptora powoduje jego częściową aktywację. Wraz z wzrostem dawki zwiększa się siła działania oraz objawów niepożądanych jednak tylko do pewnego poziomu (często równowartość 10-20 mg morfiny)  
pochodne tebainybuprenorfina
innetramadol
agonista antagonistaAktywuje receptor κ i/lub δ, a działa antagonizująco na receptor μ. Efekt jest wypadkową pobudzania i hamowania różnych typów receptorów opioidowych  pochodne benzomorfanupentazocyna
pochodne fenantrenowenalorfina,
butorfanol
AntagonistaHamuje wpływ agonisty na receptor, brak pobudzenia receptora, znosi działanie agonistynalokson,
naltrekson,
nalmefen  
Opis działania opioidów

Siła stosowanych opioidów

Porównanie siły działania opioidów przedstawia Tabela poniżej.

nazwa opioiduilość mg morfiny odpowiadająca sile działania
kodeina0,15
dihydrokodeina0,15
fentanyl (podanie transdermalne)2,4
hydrokodon1
oksycodon1,5
tramadol0,1
metadon4
morfina1
Siła działania opioidów

Zasady dotyczące terapii skojarzonej bólu

W leczeniu bólu wykorzystujemy trzy główne grupy leków:

  • leki nieopioidowe,
  • leki opioidowe,
  • koanalgetyki.

Dozwolone jest łączenie:

  • leków przeciwbólowych z różnych grup farmakologicznych o odmiennym mechanizmie działania, np. paracetamol i tramadol,
  • leków przeciwbólowych z lekiem koanalgetycznym w szczególnych rodzajach bólu np. ibuprofen i baklofen,
  • koanalgetyków o różnym mechanizmie działania w danym rodzaju bólu, np. duloksetyna i pregabalina w leczeniu bólu neuropatycznego.

Morfina

Morfina to czysty agonista rec. μ, δ. Wykazuje słabszy wpływ na rec. κ.

Morfina wykazuje:

  • działanie ośrodkowe:
    • przeciwbólowe,
    • uspokajające,
    • obniża zdolność koncentracji i zwalnia procesy myślowe,
    • wywołuje dobry nastrój, euforię (rzadziej dysforię),
    • depresyjne na ośrodek oddechowy,
    • przeciwkaszlowe (depresyjnie na ośrodek kaszlu),
    • zwężenie źrenic (szpilkowate), na to działanie nie rozwija się tolerancja.
  • zdolność do wywoływania nudności i wymiotów (zwłaszcza na początku terapii):
    • pobudza strefę chemoreceptorową pnia mózgu.
  • wpływ na układ hormonalny:
    • zwiększa stężenie prolaktyny,
    • zmniejsza stężenie kortyzolu i testosteronu we krwi,
    • zwiększa wydzielanie wazopresyny.
  • działanie obwodowe:
    • powoduje uwolnienie histaminy,
    • świąd skóry, zaczerwienienie, wysypka,
    • wzmaga napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego,
    • zaparcia spastyczne,
    • wzrost ciśnienia w drogach żółciowych,
    • wzmaga napięcie zwieracza pęcherza moczowego,
    • utrudnione oddawanie moczu,
    • hamowanie czynności skurczowej macicy,
    • dochodzi do wydłużenia porodu i depresji oddechu u noworodków,
    • rozszerzenie naczyń krwionośnych,
    • układ immunologiczny (zahamowanie funkcji komórek NK).

Wskazania do stosowania morfiny

Wskazania do stosowania morfiny to:

  • leczenie bólu w okresie okołooperacyjnym,
  • zwalczanie bólu pourazowego, nowotworowego, zawałowego,
  • leczenie przewlekłych bólów nowotworowych,
  • premedykacja.

Działania niepożądane morfiny

Działania niepożądane morfiny to:

  • depresja ośrodka oddechowego,
  • sedacja,
  • zmiany nastroju,
  • nudności,
  • wymioty,
  • zaparcia,
  • zaburzenia w oddawaniu moczu,
  • osłabienie odruchu kaszlu,
  • nadmierne pocenie się,
  • suchość w ustach,
  • reakcje nadwrażliwości,
  • kolka żółciowa,
  • kolka nerkowa,
  • zapalenie trzustki,
  • uzależnienie, 
  • nagłe odstawienie powoduje wystąpienie zespołu odstawiennego (biegunka, bóle kostne i stawowe, zaburzenia ze strony układu krążenia).

Interakcje morfiny

Morfina daje następujące interakcje:

  • łączne zastosowanie morfiny z BZD lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN zwiększa ryzyko wystąpienia głębokiej sedacji, hipotonii a także depresji ośrodka oddechowego,
  • nasilenie zaparć może mieć miejsce przy jednoczesnym stosowaniu morfiny z cholinolitykami i antagonistami rec. 5-HT3,
  • zwiększenie ryzyka mioklonii po połączeniu z fenotiazynami, NLPZ i lekami przeciwdepresyjnymi.

Fentanyl

Fentanyl wykazuje działanie 100 razy silniejsze od morfiny. Jest lekiem bardzo lipofilnym, który przenika przez skórę i szybko przechodzi do OUN. W dużych dawkach może wywoływać sztywność mięśniową, oraz sztywność mięśni międzyżebrowych, dlatego przy zastosowaniu fentanylu w anestezjologii wymagane jest użycie leków zwiotczających.

Fentanyl występuje w postaci systemów transdermalnych, tabletek dopoliczkowych i wstrzyknięć.

Metadon

Metadon jest agonistą rec. μ i δ oraz antagonistą rec. NMDA. Wydłuża odstęp QT.

Wskazania do stosowania metadonu to:

  • leczenie substytucyjne uzależnień od heroiny i morfiny,
  • leczenie bólu nowotworowego (lek drugiego rzutu),
  • analgezja pooperacyjna.

Oksykodon

Oksykodon to agonista receptorów opioidowych μ i ĸ. Podawany jest drogą doustną lub parenteralną. Stosowany jest do leczenia przewlekłego bólu, np. u chorych cierpiących na nowotwory.

Tapentadol

Tapentadol jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Hamuje on wychwyt zwrotny noradrenaliny w neuronach zstępującego układu przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym oraz pobudza receptory μ.

Wskazaniem do stosowania tapentadolu jest leczenie bólu przewlekłego o dużym nasileniu u osób dorosłych.

Powoduje on mniej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego niż większość leków opioidowych. Do najczęstszych działań niepożądanych możesz zaliczyć:

  • bóle i zawroty głowy,
  • senność,
  • nudności,
  • zaparcia.

Tramadol

Tramadol jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Hamuje on wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny w neuronach zstępującego układu przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym oraz pobudza receptory μ, δ i κ .

Wskazaniem do stosowania tramadolu jest leczenie bólu przewlekłego o dużym i średnim nasileniu.

Do najczęstszych działań niepożądanych tramadolu możesz zaliczyć:

  • bóle i zawroty głowy,
  • senność,
  • nudności,
  • zaparcia,
  • wymioty.

Petydyna

Petydyna wykazuje podobne właściwości do morfiny, ale słabsze działanie przeciwbólowe. Petydyna w odróżnieniu do morfiny:

  • nie kurczy źrenic,
  • wykazuje działanie cholinolityczne,
  • wykazuje słabsze działanie przeciwkaszlowe,
  • wykazuje słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie,
  • słabiej przenika przez łożysko,
  • wywołuje słabszą od morfiny depresję ośrodka oddechowego u noworodków,
  • wolniej rozwija się tolerancja na nią,
  • wykazuje działanie drgawkotwórcze (a właściwie jej metabolit – norpetydyna).
Petydyna jest stosowana jako lek przeciwbólowy w bólach okołoporodowych i podczas zabiegów chirurgicznych.

Kodeina

Kodeina to agonista rec. opioidowego µ o sile działania 10x mniejszej od morfiny. Metabolizowana jest w wątrobie w 10% do morfiny na drodze demetylacji. Wykazuje słabe właściwości uzależniające.

Wskazania do stosowania kodeiny to:

  • leczenie bólu ostrego o umiarkowanym nasileniu różnego pochodzenia,
  • suchy, męczący kaszel.
Kodeina często wchodzi w skład preparatów złożonych wraz z paracetamolem. Połączenie kodeiny i paracetamolu powoduje dłuższe i silniejsze działanie przeciwbólowe od działania każdego z tych składników oddzielnie.

Dihydrokodeina

Dihydrokodeina to półsyntetyczny agonista rec. opioidowego. Wykazuje ona działanie przeciwbólowe i przeciwkaszlowe.

Wskazaniami do stosowania dihydrokodeiny jest leczenie bólu nowotworowego o nasileniu umiarkowanym do dużego oraz bóle przewlekłe o innej etiologii.

Do najczęstszych działań niepożądanych dihydrokodeiny możesz zaliczyć:

  • zaparcia,
  • senność,
  • bóle i zawroty głowy,
  • nudności i wymioty,
  • kolka żółciowa,
  • wzrost ciśnienia w woreczku żółciowym,
  • zatrzymanie moczu.

Buprenorfina

Buprenorfina to agonista rec μ i antagonista rec κ. Wykazuje silne działanie przeciwbólowe, silniejsze od morfiny.

Nie wywołuje euforii ani objawów psychozomimetycznych oraz wykazuje minimalny wpływ na funkcje poznawcze u starszych osób. Ponadto wykazuje niskie ryzyko rozwoju tolerancji.

Wskazania do stosowania buprenorfiny to:

  • silne bóle w okresie okołooperacyjnym,
  • ból w przebiegu zawału serca,
  • silne lub umiarkowane bóle nowotworowe,
  • bóle pourazowe,
  • ból w chorobach układu nerwowego np. rwa kulszowa,
  • ból neuropatyczny,
  • leczenie substytucyjne uzależnienia od narkotyków, 
  • znosi euforyzujące działanie pozajelitowo podanej morfiny i nie dopuszcza do wystąpienia objawów abstynencyjnych.
Buprenorfina występuje w postaci tabletek podjęzykowych, systemów transdermalnych oraz wstrzyknięć.

Nalbufina

Nalbufina działa agonistycznie na rec. κ oraz antagonistycznie na rec. μ. Ze względu na dużą lipofilowość szybko przechodzi przez łożysko, ale mimo to wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa u kobiet w ciąży. Wykazuje efekt pułapowy.

Wskazania do stosowania nalbufiny to:

  • bóle porodowe,
  • umiarkowane i silne bóle,
  • operacje chirurgiczne.

Pentazocyna

Pentazocyna to agonista rec. κ i δ oraz antagonista rec. µ. Wykazuje słabe działanie przeciwbólowe oraz działanie halucynogenne oraz dysforyczne. Działanie uzależniające pentazocyny jest mniejsze niż kodeiny.

Nalokson

Nalokson jest antagonistą wszystkich wspominanych wcześniej 3 typów receptorów opioidowych. Znosi działanie przeciwbólowe. Znosi objawy przedawkowania opioidów:

  • depresję oddechu,
  • zwężenie źrenic,
  • działanie sedatywne.

Podany samodzielnie nie wykazuje istotnego działania farmakologicznego.

Naltrekson

Naltrekson wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów, w leczeniu uzależnienia od alkoholu oraz łącznie z bupropionem w leczeniu otyłości.

Nalorfina

Nalorfina wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Nie jest wykorzystywany w lecznictwie ponieważ dawki niezbędne do uzyskania przeciwbólowego powodują silne działanie dysforczyne i psychozomimetyczne.

Lewalorfan

Lewalorfan wykazuje działanie antagonistyczno-agonistyczne na receptory opioidowe. Nie jest wykorzystywany w lecznictwie, ponieważ dawki niezbędne do uzyskania przeciwbólowego powodują silne działanie dysforczyne i psychozomimetyczne.

Piśmiennictwo:

  1. Ciegła, U., Folwarczna, J., Janas, A., Janiec, R., Janiec, W., Kaczmarczyk – Sedlak, I., Londzin, P., Nowińska, B., Podwińska, E., Pytlik, E., Śliwiński, L., Ireneusz- Trzeciak, H., (2021). Kompendium Farmakologii. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.
  2. Jawień, J., Korbut, R., Olszanecki, R, Wołkow, P. (2017). Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.
  3. Bujak-Gliżycka, B., Gębska A., Jakubowski, A., Jawień, J., Korbut, R., Lorkowski, B., Marcinkiewicz, E., Olszanecki, R, Wołkow, P., Woroń, J. (2009). Farmakologia po prostu. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego.
  4. Rajtar-Cynke G., (2015). Farmakologia. PZWL Wydawnictw

Data ostatniej aktualizacji: 6 miesięcy temu
Opracowanie: Dorota Szmit, mgr farm. Joanna Kijewska
Spis treści
Powered By MemberPress WooCommerce Plus Integration

Zaloguj się

Nie masz konta? Wykup dostęp

Zgłoś problem/uwagę/błąd

Wypowiedz się na temat wpisu "Opioidowe leki przeciw­bólowe"

Tylko zalogowani użytkownicy mogą zgłaszać uwagi.