Jak dotąd nie opracowano leku, który mógłby powstrzymać epileptogenezę, zatem leczenie padaczki jest wyłącznie objawowe. Idealny lek przeciwpadaczkowy powoduje zahamowanie napadów padaczkowych bez wywoływania działań niepożądanych.
Podział leków przeciwpadaczkowych ze względu na mechanizm działania
Pod względem podstawowego mechanizmu działania leki przeciwpadaczkowe można podzielić na:
- leki blokujące kanały sodowe,
- leki blokujące kanały wapniowe,
- leki aktywujące kanały potasowe,
- leki aktywujące neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne,
- leki blokujące neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne,
- leki wiążące białko pęcherzyków synaptycznych.
Trzeba zaznaczyć, żemechanizm działania większości leków przeciwpadaczkowych jest złożonyi wiąże się z wpływem zarówno na kanały jonowe, jak i neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne i/lub neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne.
Leki należące do poszczególnych grup zebrano w poniższej tabeli.
Grupa leków | Opis mechanizmu działania | Przykłady leków |
---|---|---|
Leki blokujące kanały sodowe | Kanały sodowe zależne od potencjału to białka błonowe, które biorą udział w generowaniu potencjałów czynnościowych na skutek przewodzenia prądu sodowego do wnętrza komórek. Napływ jonów sodu powoduje depolaryzację błony, czyli stan aktywny, po której kanały pozostają w stanie nieaktywnym a neuron traci pobudliwość. Leki przedłużają stan inaktywacji, zapobiegając przechodzeniu kanałów sodowych w stan aktywny, przez co hamują potencjały czynnościowe w ognisku padaczkowym. | fenytoina fosfenytoina karbamazepina kwas walproinowy lakosamid lamotrygina okskarbazepina rufinamid zonisamid |
Leki blokujące kanały wapniowe | Kanały wapniowe uczestniczą w rytmicznych wyładowaniach neuronów oraz w wydzielaniu neuroprzekaźników. Leki wpływają głównie na kanały typu L (aktywowane przy wysokim potencjale błonowym) lub T (aktywowane przy niskim potencjale). Ich zablokowanie powoduje ustabilizowanie błony komórkowej poprzez przedłużenie stanu inaktywacji i prowadzi także do zmniejszenia uwalniania kwasu glutaminowego. | gabapentyna pregabalina etosuksymid |
Leki aktywujące kanały potasowe | Zmniejszenie aktywności kanałów potasowych jest przyczyną napadów drgawkowych, natomiast ich aktywacja wykazuje działanie przeciwgrgawkowe. | retygabina |
Leki aktywujące neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne | Osłabienie hamującego przekaźnictwa GABA-ergicznego powoduje przewagę aktywności neuronów glutaminergicznych i sprzyja powstawaniu napadów padaczkowych. Aktywizacja przewodnictwa GABA-ergicznego bezpośrednio (poprzez pobudzenie receptorów dla GABA) lub pośrednio (poprzez zahamowanie metabolizmu GABA) daje możliwość zapobiegania napadów drgawkowych. | wigabatryna tiagabina fenobarbital prymidon klonazepam progabid stiripentol |
Leki aktywujące neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne | Przekaźnictwo glutaminergiczne jest warunkowane poprzez aminokwasy pobudzające, w tym kwas L-glutaminowy. Zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego przywraca równowagę i zapobiega powstawaniu napadów. W leczeniu stosowane są leki o działaniu antagonizującym receptory AMPA, kainianowe i NMDA. | felbamat topiramat |
Leki wiążące białko pęcherzyków synaptycznych | Leki te wiążą się z białkiem pęcherzyków synaptycznych SV2A. Mechanizm oddziaływania z tym białkiem nie został do końca wyjaśniony. | brywaracetam lewetyracetam |
Podział leków przeciwpadaczkowych ze względu na generacje
Leki przeciwpadaczkowe możemy przydzielić do jednej z trzech generacji. Podział ten jest oparty głównie o bezpieczeństwo stosowania leków i ich możliwość wchodzenia w interakcje. Generalnie leki II-giej i III-ciej generacji są bezpieczniejsze i lepiej tolerowane, a ich skuteczność jest porównywalna z lekami I-szej generacji. Najstarsze leki (I generacja) są inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P-450, co warunkuje ich skłonność do wchodzenia w interakcje z licznymi lekami.
I generacja leków przeciwpadaczkowych
Leki przeciwpadaczkowe I generacji to preparaty:
- dobrze poznane,
- mające znaną skuteczność,
- tanie,
- szeroko dostępne,
- powodujące dużą liczbę interakcji.
Karbamazepina
Karbamazepina (Amizepin, Finlepsin):
blokuje zależne od potencjału kanały sodowe,stabilizuje błonynadmiernie pobudzone włókna nerwowe, hamuje powtarzalne wyładowania neuronów,- wtórnie
zmniejsza uwalnianie glutaminianuoraz przemiany katecholamin w OUN - wykazuje działanie:
przeciwdrgawkowe, przeciwdysforyczne, przeciwmaniakalne, - wskazana do leczenia
napadów ogniskowychjako lek pierwszego rzutu,napadów uogólnionychczy moczówki prostej, - przeciwwskazaniem są napady padaczkowe z zaburzeniami nieświadomości,
- działania niepożądane obejmują: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, senność, ból głowy, ataksję, oczopląs.
- Nasila metabolizm innych leków, w tym środków antykoncepcyjnych.
Etosuksymid
Etosuksymid (Petininimid):
- jest
blokerem kanałów wapniowych typu T(niskonapięciowych), - wskazany do leczenia
uogólnionych napadów nieświadomości, oraz napadów mioklonicznych i miokloniczno-tonicznych, - Najczęstsze działania niepożądane to: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, senność, ataksja.
Fenytoina
Fenytoina (Phenytoinum WZF):
- jest
blokerem napięciowo zależnych kanałów sodowych, - jej działanie hamujące zależy od aktywności neuronów,
blokuje silniej te neurony, które są częściej pobudzane, - wskazana w
napadach ogniskowych, napadach ogólnych, stanie padaczkowym, czy w komorowych zaburzeniach rytmu serca wywołanych działaniem glikozydów naparstnicy przy występującej hipokaliemii. - wykazuje
dużą toksyczność, więc terapia powinna być monitorowana, - działania niepożądane: hirsutyzm, pogrubienie rysów twarzy, trądzik, niedokrwistość megaloblastyczna, przerost dziąseł (spowodowany zaburzeniami metabolizmu kolagenu),
- nasila metabolizm leków, w tym antykoncepcyjnych.
Fenobarbital
Fenobarbital (Luminalum):
- jest
pochodną kwasu barbiturowego, - mechanizm działania polega na
zwiększeniu przepływ jonów chlorkowym przez FGABAA(pozytywna modulacja receptora GABAA), wskazany w leczeniu stanu padaczkowego(poza napadami nieświadomości), napadach uogólnionych, toniczno-klonicznych i mioklonicznych,- może wywoływać: senność, bóle głowy, reakcje alergiczne, bóle mięśni, bóle stawów, wzrost uwalniania wazopresyny, uszkodzenie wątroby.
Prymidon
Prymidon (Mizodin):
- jest
prolekiem fenobarbitalui kwasu fenyloetylomalonowego (PEMA), - działanie pojawia się z opóźnieniem, gdy we krwi osiągany jest odpowiedni poziom fenobarbitalu,
- mechanizm działania, działania niepożądane takie jak dla fenobarbitalu,
- nie jest stosowany w stanie padaczkowym.
Klonazepam
Klonazepam (Clonazepamum):
- jest
pochodną benzodiazepinową, - aktywnie
moduluje receptor GABAA, - wskazany
w leczeniu stanu padaczkowego, napadów uogólnionych i ogniskowych, - działania niepożądane obejmują: senność, nadmierne zahamowanie ruchowe, osłabienie siły mięśniowej, zburzenia koordynacji ruchu, wysypki skórne, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia,
nie powinien być łączony z lekami działającymi depresyjnie na OUN i alkoholem.
Kwas walproinowy
Kwas walproinowy, walproinian sodu, walproinian magnezu (Convulex, Depakine Chrono):
blokuje kanały sodowe oraz wapniowetypu T,zwiększa przekaźnictwo GABA-ergiczne,- wskazany szczególnie
w leczeniu padaczki z napadami nieświadomości,ale może być zastosowany we wszystkich postaciach padaczki, - działania niepożądane obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wzrost masy ciała, wypadanie włosów, zawroty i bóle głowy, podwójne widzenie, niezborność ruchów, uczucie zmęczenia, małopłytkowość.
II generacja leków przeciwpadaczkowych
Leki przeciwpadaczkowe II generacji to preparaty:
- powodujące nieliczne interakcje,
- charakteryzujące się lepszą tolerancją niż leki I generacji,
- charakteryzujące się skuteczność podobna do starych LPP,
- bezpieczniejsze niż leki I generacji
- z korzystniejszą farmakokinetyką (GBP) niż leki I generacji,
- droższe od leków I generacji.
Do leków PP drugiej generacji zaliczane są:
- okskarbazepina,
- lamotrygina,
- topiramat,
- felbamat,
- tiagabina,
- gabapentyna,
- lewetyracetam,
- pregabalina,
- zonisamid.
Okskarbazepina
Okskarbazepina (Karbagen, Trileptal):
- jest
analogiem karbamazeiny, aktywnym metabolitem jest 10-monohydroksykarbamazepina, - hamuje kanał sodowy,
- wskazania obejmują: napady ogniskowe, napady wtórnie uogólnione od 6 r.ż., chorobę afektywną dwubiegunowa,.
Lamotrygina
Lamotrygina (Lamitrin, Lamotrix):
blokuje zależne od potencjału kanały sodowe,hamuje uwalnianie aminokwasów pobudzających,- wskazana w leczeniu napadów uogólnionych, napadów ogniskowych, napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta,
- działania niepożądane obejmują reakcje alergiczne, nieostre widzenie, ataksję, agresywność.
Topiramat
Topiramat (Epitoram, Topamax):
- jego mechanizm polega na
blokowaniu zależnych od potencjału kanałów sodowych, antagonizmie do receptora AMPA, antagonizmie do receptorów kainowych i nasileniu aktywność GABA, - wskazany w napadach uogólnionych, napadach ogniskowych, profilaktyce migreny, zespole Tourette’a,
- najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zmęczenie, senność, zaburzenia koncentracji, ataksja, zmniejszenie masy ciała, kamica nerkowa,
- może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (prowadzi do zmniejszenia stężenia estrogenów).
Felbamat
Felbamat (niedostępny w Polsce):
blokuje miejsca wiązania glicyny(aminokwasu pobudzającego)w receptorze NMDAi działa antagonistycznie na receptory AMPA i kainowe,- wykorzystywany w leczeniu oporne na inne leki napadów częściowych, zespole Lennoxa-Gastauta,
- może wywoływać niedokrwistość aplastyczną, toksyczne hepatopatie, przypadki śmiertelne (wynik idiosynkrazji).
Tiagabina
Tiagabina (Gabitril):
- mechanizm działania polega na
inhibicji zwrotnej GABAprzez neurony i komórki gleju, - wskazana do leczenia napadów ogniskowych i wtórnie uogólnioych, zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami,
- może wywoływać: zawroty głowy, zmęczenie, senność, zaburzenia koncentracji, zmiany nastroju.
Gabapentyna
Gabapentyna (Gabapentin, Neuran):
-
jest analogiem GABA, lecz nie oddziałuje ona bezpośrednio z receptorami GABA, zwiększa uwalnianie GABA z ośrodkowego układu nerwowego,- hamuje napięciowozależne kanały wapniowe aktywowane dużą zmianą potencjału błonowego,
- wskazaniami do jej stosowania są: napady ogniskowe, napady wtórnie uogólnione, leczenie obwodowego bólu neuropatycznego,
- może wywoływać: senność, sedację, ataksję, oczopląs, bóle głowy.
- może uszkadzać płód.
Lewetyracetam
Lewetyracetam (Keppra):
- mechanizm działania polega na
wiązaniu się z białkiem pęcherzyków synaptycznych SV2A, - dodatkowo wykazuje zdolność blokowania kanałów wapniowych typu N oraz do hamowania uwalniania wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej,
- wskazany w leczeniu napadów uogólnionych i ogniskowych,
- może wywoływać senność, astenię, zawroty głowy, podwójne widzenie, wysypki skórne, drażliwość, zmiany zachowania.
Zonisamid
Zonisamid (Zonegran):
- mechanizm działania zonisamidu polega na:
blokowaniu napięciowozależnych kanałów sodowych, blokowaniu kanału wapniowego typu T i aktywacji przekaźnictwa GABA-ergicznego, - stosowany w terapii skojarzonej napadów częściowych,
- działania niepożądane obejmują: jadłowstręt (spadek masy ciała), zawroty i bóle głowy, zaburzenia mowy, podwójne widzenie.
III generacja leków przeciwpadaczkowych
Leki przeciwpadaczkowe III generacji to preparaty:
- powodujące nieliczne interakcje,
- charakteryzujące się lepszą tolerancją niż leki I generacji,
- charakteryzujące się skuteczność podobna do starych LPP,
- bezpieczniejsze niż leki I generacji,
- z korzystniejszą farmakokinetyką (GBP) niż leki I generacji,
- droższe od leków I generacji.
Do leków III generacji zaliczamy lakozamid, wigabatrynę, brywaracetam i retygabinę.
Lakozamid
Lakozamid (Vimpat):
hamuje napięciowezależne kanały sodowe, ale w odmiennym sposób niż większość leków!- nie stabilizuje kanałów w stanie nieaktywnym, lecz
nasila tzw. wolną inaktywację(jest to proces zachodzący w błonach komórkowych, które mają mniejszy potencjał przezbłonowy niż komórki w stanie spoczynku), - wskazaniem do stosowania jest leczenie wspomagające napadów padaczkowych ogniskowych i wtórnie uogólnionych,
- działaniami niepożądanymi są: zawroty i bóle głowy, podwójne widzenie, zmęczenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia pamięci.
Wigabatryna
Wigabatryna (Sabril):
jest analogiem GABA, lecz nie oddziałuje z jego receptorem a hamuje rozkład GABA poprzez nieodwracalne zahamowanie transaminazy GABA (enzymu rozkładającego GABA),- wskazana
w napadach padaczkowych u niemowląti w napadach padaczkowych opornych na inne leki, - może wywoływać obwodową degeneracja siatkówki ze zwężeniem pola widzenia (leczenie wymaga monitorowania), ubytki pola widzenia, senność, uczucie zmęczenia, zawroty głowy, rozdrażnienie.
Brywaracetam
Brywaracetam (Briviacit):
- mechanizm działania brywacetamu polega na
blokowaniu białka pęcherzyków synaptycznych SV2A(wybiórcze poniwowactwo), - wskazany w leczeniu napadów ogniskowych i wtórnie uogólnionych,
- może powodować zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia psychiczne.
Retygabina
Retygabina (wycofana):
- mechanizm działania polega na otwieraniu grupy napięciowo zależnych kanałów potasowych,
- wskazana w: leczeniu wspomagającym napadów częściowych i wtórnie uogólnionych,
- może wywoływać zawroty głowy, senność, zmianę zabarwienia tkanek oka, nieostre widzenie,
niebieskoszare zabarwienie ust i/lub skóry,przyrost masy ciała.
Ciąża a padaczka
Spora część leków przeciwpadaczkowych może zwiększać ryzyko rozwoju wad wrodzonych.
Najbardziej teratogenny jest kwas walproinowy, szczególnie w połączeniu z lamotryginą. Warto również zauważyć, że część leków może obniżać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, zatem terapia padaczki u kobiet w wieku rozrodczym wymaga szczególnej ostrożności.
U kobiet rozpoczynających terapię walproinianami konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi i stosowanie skutecznej antykoncepcji.
Nie zawsze jednak przerwanie aktualnej terapii lekiem teratogennym jest wskazane. Ryzyko pojawienia się napadów padaczkowych, które są potencjalnie niebezpieczne dla płodu może przemawiać za koniecznością kontynuacji terapii u ciężarnej.
Do leków przeciwpadaczkowych, które w razie konieczności mogą być stosowane należą leki zakwalifikowane wg nieużywanej już klasyfikacji FDA do kategorii C:
- lamotrygina,
- wigabatryna,
- lewetyracetam,
- tiagabina.
Stan padaczkowy
Stan padaczkowy to seria następujących po sobie w krótkim czasie napadów lub napad ciągły. Do leczenia stanu padaczkowego wykorzystywane są:
- fenobarbital,
- fenytoina,
- benzodiazepiny.