Antymetabolity stosowane w leczeniu nowotworów

Antymetabolity to związki chemiczne, które zaburzają przebieg określonego szlaku metabolicznego wewnątrz komórki, na skutek wyparcia naturalnie występującego metabolitu. Antymetabolit cechuje się najczęściej dużym podobieństwem strukturalnym do danego metabolitu, co umożliwia mu zajęcie identycznego miejsca aktywnego w enzymie docelowym. Do tej grupy leków zaliczamy m.in. metotreksat i fluorouracyl.

Antymetabolity są szeroko stosowane w leczeniu nowotworów. Aby lepiej zrozumieć na czym polega ich działanie, przestudiuj poniższą grafikę. Została na niej przedstawiona synteza zasad purynowych, jak również to, na czym polega jej blokada przez metotreksat.

Poniżej przedstawiono schemat syntezy pyryn de novo.

Legenda:

PPRP – 5-fosforybozylo-1-pirofosforan
GAR – rybonukleotyd glicynoamidu
AICAR – karboksyamid aminoimidazolu
IMP – monofosforan inozytolu

Antymetabolity można podzielić na:

antymetabolity puryn,
antymetabolity pirymidyn,
antyfoliany.

Poszczególne modyfikacje zasad azotowych (puryn i pirymidyn) prowadzące do powstania antymetabolitów zostały przedstawione poniżej.

Antymetabolity puryn

Do antymetabolitów puryn zaliczamy takie leki, jak:

fludarabina,
kladrybina,
azatiopryna.

Antymetabolity puryn są stosowane głównie w leczeniu nowotworów układu chłonnego.

Antymetabolity puryn wykazują szereg działań niepożądanych, takich jak:

mielosupresja,
hepatotoksyczność,
nefrotoksyczność,
nudności i wymioty.

Fludarabina

Fludarabina to analog adeniny stosowany w postaci fosforanu, który ulega ~~zewnątrzkomórkowej defosforylacji do analogu nukleozudu adeniny.~~ Następnie fludarabina przekształcana jest po wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnych trifosforanowych metabolitów będących analogami nukleotydu adenozyny.

Kladrybina

Kladrybina to analog adeniny. Przekształcana jest po wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnych trifosforanowych metabolitów będących analogami nukleotydu adenozyny. Wykazuje ~~działanie cytostatyczne na komórki nowotworowe znajdujące się w fazie G~~₀.

Azatiopryna

Azatiopryna to analog guaniny. To metylonitroimidazolowa pochodna 6-merkaptopuryny. Obecnie azatiopryna jest stosowana jako lek immunosupresyjny w profilaktyce odrzucenia przeszczepu i terapii chorób autoimmunizacyjnych.

Antymetabolity pirymidyn

Do antymetabolitów pirymidyn zaliczamy takie leki, jak:

fluorouracyl,
gemcytabina,
kapecytabina.

Fluorouracyl

Fluorouracyl ~~hamuje aktywność syntazy tymidylowej, co z kolei hamuje metylację kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego.~~ Ponadto fluorouracyl jest wbudowany do RNA jako fałszywy substrat.

Fluorouracyl należy do leków z wykazu A i jest składnikiem preparatu na receptę do miejscowego leczenia kurzajek i brodawek (Verrumal, Verrucutan).

Wskazania do stosowania fluorouracylu to rak:

przełyku,
żołądka,
okrężnicy,
odbytnicy,
wątroby,
trzustki,
głowy,
szyi,
piersi,
prostaty,
pęcherza moczowego.

Najczęstsze działania niepożądane fluorouracylu to:

mielosupresja,
niedokrwistość,
krwawienia z nosa,
zapalenia jamy ustnej i gardła,
opóźnione gojenie się ran,
zmęczenie,
jadłowstręt,
wodnista biegunka,
łysienie.

Antyfoliany

Antyfoliany to antagonisty kwasu foliowego. Hamują kompetycyjnie dwa enzymy na szlaku przemian kwasu foliowego, takie jak:

dehydrogenaza tetrahydrofolianowa,
syntetaza tymidylanowa.

Działanie antyfolianów wynika z podobieństwa do kwasu foliowego, co na przykładzie metotreksatu przedstawiono poniżej:

Do antyfolianów zaliczamy:

metotreksat,
pemetreksed,
pralatreksat.

Wskazania do stosowania metotreksatu (MTX) to:

ciężkie postacie łuszczycy i RZS – ~~w małej dawce jako lek immunosupresyjny~~,
ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa,
rak piersi,
rak jajnika,
rak płuca,
nowotwory lite głowy i szyi.

Małe dawki MTX ~~do leczenia łuszczycy i RZS~~ stosuje się raz w tygodniu, a żeby ograniczyć ryzyko działań niepożądanych, pacjent musi w czasie leczenia raz w tygodniu – w inne dni – stosować ~~kwas foliowy~~.

Działania niepożądane metotreksatu to: